Modulação da Dor na Artrite Reumatoide (AR) - Influência do Adalimumabe (PARADE)

Fundo

Artrite reumatóide (AR) A AR é caracterizada por inflamação articular causando dor periférica, porém a relação entre patologia periférica e intensidade da dor é fraca. Há evidências substanciais de que também os mecanismos de modulação da dor estão desregulados na AR. Por exemplo, a frequência da dor generalizada é maior na AR do que na população normal, cerca de 15% em comparação com 3%. Dados anteriores do nosso grupo mostram um padrão alterado de modulação da dor na AR estabelecida em comparação com a AR inicial e controles (Keystone 2004).

Existem vários tratamentos na AR direcionados ao alívio dos sintomas (AINEs), bem como à modificação da doença (DMARDs e biológicos). Um dos biológicos estabelecidos é o agente bloqueador do fator de necrose tumoral (TNF), adalimumabe, que se mostrou eficaz para diminuir a atividade da doença e retardar a destruição articular na AR (Keystone 2004, Weinblatt 2006). Além disso, o adalimumabe provou ser eficiente na redução da fadiga na AR (Yount 2007)

Mecanismos da dor na artrite reumatoide

A dor na AR tem sido tradicionalmente considerada como dor nociceptiva devido à inflamação periférica das articulações (artrite). No entanto, embora as articulações afetadas estejam tipicamente inflamadas e inchadas, a patologia periférica não pode explicar totalmente a quantidade de dor que um paciente sente (Thompson 1997). Mecanismos do sistema nervoso central (SNC) foram implicados na experiência de dor por pacientes com AR e já pudemos demonstrar um aumento generalizado na sensibilidade à dor em pacientes com AR (Leffler 2002). A importância das alterações do SNC na modulação da dor endógena (ou seja, facilitação, sensibilização/desinibição central) é ainda mais enfatizada pela alta comorbidade entre AR e síndromes de dor generalizada, como fibromialgia (FM) (Neumann e Buskila 2003), onde disfunções específicas da modulação da dor endógena foram documentados. A pronunciada comorbidade entre FM e doenças inflamatórias reumáticas, e o fato de que um aumento generalizado na sensibilidade à dor foi relatado em pacientes com longa (> 5 anos), mas não curta (< 1 ano) duração da AR (Leffler 2002) sugerem que distúrbios na modulação da dor também podem ser importantes para a percepção da dor em muitos pacientes com AR. Os mecanismos endógenos de inibição da dor estão fisiologicamente intimamente ligados à atividade do sistema nervoso autônomo. O mesmo tipo de disfunção do sistema nervoso autônomo (isto é, hiperatividade e hiporreatividade simpática basal) foi relatado em pacientes com AR (Evrengul 2004, Goldstein 2007) e pacientes com FM (Cohen 2001).

Além da regulação da dor, estudos recentes têm focado no envolvimento do tônus ​​autonômico também nas respostas inflamatórias sistêmicas. Um grande avanço foi a caracterização da via anti-inflamatória colinérgica. A atividade eferente no nervo vago leva à liberação sistêmica de acetilcolina (ACh). A ligação específica aos receptores alfa 7 nicotínicos de ACh em macrófagos teciduais inibe eficientemente a liberação de substâncias pró-inflamatórias como TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 (Tracey 2002). Esta via reflexa inflamatória é rápida, localizada e integrada em contraste com a regulação humoral bem definida da inflamação. A disfunção da regulação autonômica, com uma redução relativa do tônus ​​vagal, é uma característica da AR e comprovadamente correlacionada com os níveis sistêmicos de citocinas inflamatórias (Goldstein 2007). A importância da interação entre a regulação autonômica da dor e as vias anti-inflamatórias neurais é indicada por vários achados. Respostas de fuga ou luta ativadas pela dor podem resultar em aumento de epinefrina e norepinefrina, que podem inibir a ativação de macrófagos e regular a secreção de TNF (Tracey 2002). Além disso, uma redução de citocinas antiinflamatórias (IL-4 e IL-10) (Uceyler 2006) e um aumento de citocinas pró-inflamatórias (TNF, IL-1, IL6, IL-8) foram demonstrados em síndromes caracterizadas por dor generalizada (Salemi 2003, Bazzichi 2007). Assim, esses dados indicam que a modulação da inflamação sistêmica e crônica pode ter efeitos significativos no processamento da dor.

Nos últimos anos, um foco crescente tem sido colocado nas interações entre o sistema imunológico e o SNC com o reconhecimento de uma via imune ao cérebro que ativa a resposta à doença. Além da sinalização transmitida pelo sangue, foram identificadas vias neurais através dos nervos vago sensorial e glossofaríngeo (Watkins 2005). Estudos recentes em animais revelaram que a inflamação periférica, a entrada nociceptiva, bem como o estresse mental pronunciado, podem ativar as células da micróglia em todo o SNC e que essas células da micróglia estimuladas começam a produzir substâncias pró-inflamatórias (TNF, IL-

1, IL-6). Como resultado, essas substâncias iniciam alterações inflamatórias centrais com aumento da sensibilidade à dor (alodinia, hiperalgesia e provavelmente dor contínua espontânea) (Milligan 2009, Beattie 2002). Além disso, a administração intratecal de substâncias que potencializam a liberação de citocinas antiinflamatórias, como a IL-10, tem se mostrado eficaz como analgésica (Johnston 2004).

Esses dados estão de acordo com resultados recentes onde a artrite induzida por colágeno resultou em uma diminuição no limiar para estímulos térmicos e mecânicos, começando no dia do início. Isso foi acompanhado por aumento da resposta inflamatória nos astrócitos da medula espinhal, e o tratamento com anti-TNF foi profundamente analgésico e também restaurou as alterações inflamatórias nos astrócitos (Inglis JJ 2007). Esses resultados indicam, portanto, que a regulação da dor pode ser influenciada pela inflamação periférica e também pode ser revertida por terapia anti-inflamatória potente.

Ao todo, entender a relação entre entrada nociceptiva periférica (devido a articulações inflamadas), atividade autonômica do sistema nervoso central, sistemas endógenos de modulação da dor e inflamação do SNC para os sintomas em pacientes com AR é importante e pode levar a melhores estratégias no tratamento dos mecanismos da dor, bem como fadiga.

A dor pode ser conceituada como um estado principalmente motivacional para induzir um impulso comportamental com o objetivo de restaurar a homeostase. A multidimensionalidade da percepção da dor é suportada por estudos que utilizam ressonância magnética funcional (fMRI) para avaliar a ativação cerebral durante a dor evocada por estímulos em seres humanos. Esses estudos documentaram a ativação de áreas cerebrais tradicionalmente associadas à percepção de recursos sensoriais (por exemplo, córtices somatossensoriais) e regiões associadas aos aspectos emocionais e motivacionais da dor (córtex pré-frontal (PFC), córtex cingulado anterior (ACC) e córtex insular (IC)). Além disso, áreas cerebrais envolvidas na regulação do sistema nervoso autônomo e na modulação endógena da dor também são ativadas. Em um estudo recente de fMRI de pacientes com dor lombar crônica (LBP), a ativação do córtex somatossensorial foi observada apenas durante breves períodos de aumento espontâneo da intensidade da dor. Durante os períodos de lombalgia contínua, apenas as regiões cerebrais importantes para os aspectos emocionais e cognitivos da dor (ou seja, córtex pré-frontal e cingulado) foram ativados (Baliki 2006). Esses achados indicam que a percepção da dor crônica contínua requer um envolvimento muito limitado das áreas somatossensoriais puras. Esses resultados estão de acordo com dois estudos recentes de tomografia por emissão de pósitrons (PET) de dor nas articulações. Em pacientes com dor devido à osteoartrite do joelho, foi relatado aumento da atividade no córtex pré-frontal, cíngulo e ínsula durante a dor artrítica em comparação com a dor de calor experimental (Kulkarni 2007). Assim, em outro estudo PET, Schweinhardt et al.

(Schweinhardt 2008) relataram uma ativação mais forte no córtex pré-frontal dorsolateral em resposta à dor nas articulações provocada em pacientes com AR em comparação com a dor de calor experimental. Os resultados foram interpretados como ativação aumentada de áreas implicadas no processamento emocional e cognitivo de estímulos nocivos, refletindo a maior relevância emocional da dor clínica em comparação com a dor experimental e a importância de estratégias de enfrentamento potencialmente influenciando a percepção da dor crônica. Em voluntários saudáveis, a ativação do córtex pré-frontal está relacionada ao grau de ansiedade durante a experiência da dor experimental (Ochsner 2006) e o córtex pré-frontal foi relatado como sendo mais consistentemente ativado em estudos de dor clínica em comparação com estudos de dor experimental ( Apkarian 2005). Pouco se sabe sobre a relação entre atividade relacionada à dor cerebral, sintomas clínicos, grau de inflamação sistêmica e várias estratégias de enfrentamento.

O objetivo do estudo Nossa hipótese é que os pacientes com AR têm um aumento generalizado na sensibilidade à dor (ou seja, não restrito a articulações inflamadas) e que esse aumento na sensibilidade à dor é mediado pelo aumento da inflamação do sistema nervoso central, afetando a capacidade de recrutar mecanismos endógenos de modulação da dor de forma negativa. Além disso, levantamos a hipótese de que o tratamento com antagonistas do TNF, além de reduzir a inflamação periférica, também afeta a inflamação do sistema nervoso central e melhora a capacidade de ativar mecanismos moduladores endógenos da dor, reduzindo assim a dor e outros sintomas (ou seja, fadiga).

O estudo aborda as seguintes questões:

1. Os pacientes com AR exibem uma sensibilidade aumentada à estimulação dolorosa aleatória em uma articulação inflamada e em uma área neutra sem dor, respectivamente, em comparação com controles saudáveis?
2. O padrão de ativação cerebral avaliado por fMRI difere entre pacientes e controles durante estimulação dolorosa experimental em uma área dolorosa (articulação inflamada) e uma área não dolorosa (miniatura)?
3. Os distúrbios na atividade do sistema nervoso autônomo podem estar relacionados à sensibilidade à dor, ao processamento cerebral de estímulos nocivos e/ou ao grau de inflamação em pacientes com AR?
4. A percepção subjetiva de fadiga pode estar relacionada a qualquer um dos seguintes; sensibilidade à dor, anormalidades no processamento da dor cerebral, parâmetros inflamatórios e atividade autonômica?
5. Como os parâmetros acima são afetados pelo tratamento com um antagonista do TNF (adalimumabe) em comparação com o placebo?

Pacientes com AR ativa e resposta incompleta ao metotrexato (MTX) serão recrutados para o estudo, bem como indivíduos clínicos saudáveis. Pacientes com AR e controles serão comparados em relação aos limiares de pressão de dor, processamento da dor usando fMRI cerebral, atividade no sistema nervoso autônomo e marcadores inflamatórios em amostras de sangue, bem como avaliação de dor e fadiga usando avaliações padronizadas. Após a inclusão, os pacientes com AR serão randomizados para tratamento ativo (A) e grupo de controle placebo (B) usando procedimentos padronizados para estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. O grupo de tratamento receberá adalimumabe diretamente após a avaliação inicial e, posteriormente, fluirá durante o estudo. O grupo de controle placebo receberá injeções de placebo na linha de base, duas semanas e quatro semanas e posteriormente adalimumabe. O objetivo geral do estudo é obter maior conhecimento sobre o processamento da dor e fadiga na AR e como essas condições são influenciadas pelo tratamento com bloqueio de TNF com adalimumabe.