Smertemodulering ved reumatoid arthritis (RA) - Indflydelse af Adalimumab (PARADE)

Baggrund

Reumatoid arthritis (RA) RA er karakteriseret ved ledbetændelse, der forårsager perifer smerte, men sammenhængen mellem perifer patologi og smerteintensitet er svag. Der er betydelig evidens for, at også smertemodulationsmekanismer er dysregulerede i RA. For eksempel er hyppigheden af ​​generaliseret smerte højere ved RA end i den normale befolkning, omkring 15 % sammenlignet med 3 %. Tidligere data fra vores gruppe viser et ændret mønster af smertemodulation i etableret RA sammenlignet med tidlig RA og kontroller (Keystone 2004).

Der er flere behandlinger ved RA rettet mod at lindre symptomer (NSAID'er) samt modificere sygdom (DMARD'er og biologiske lægemidler). Et af de etablerede biologiske lægemidler er det Tumor Necrosis Factor (TNF)-blokerende middel adalimumab, som har vist sig effektivt til at reducere sygdomsaktivitet og retardering af leddestruktion ved RA (Keystone 2004, Weinblatt 2006). Derudover har adalimumab vist sig effektivt til at reducere træthed ved RA (Yount 2007)

Smertemekanismer ved reumatoid arthritis

Smerter ved RA er traditionelt blevet betragtet som nociceptive smerter på grund af perifer betændelse i led (gigt). Men selvom påvirkede led typisk er betændte og hævede, kan perifer patologi ikke fuldt ud forklare mængden af ​​smerte en patient oplever (Thompson 1997). Centralnervesystemets (CNS) mekanismer har været impliceret i smerteoplevelsen hos RA-patienter, og vi har tidligere været i stand til at påvise en generaliseret stigning i smertefølsomhed hos RA-patienter (Leffler 2002). Betydningen af ​​CNS-ændringer i endogen smertemodulering (dvs. facilitering, central sensibilisering/disinhibering) understreges yderligere af den høje komorbiditet mellem RA og generaliserede smertesyndromer såsom fibromyalgi (FM) (Neumann og Buskila 2003), hvor specifikke dysfunktioner endogen smertemodulering er blevet dokumenteret. Den udtalte komorbiditet mellem FM og reumatiske inflammatoriske sygdomme og det faktum, at en generaliseret stigning i smertefølsomhed er blevet rapporteret hos patienter med lang (> 5 år) men ikke kort (< 1 år) varighed af RA (Leffler 2002) tyder på at forstyrrelser i smertemodulationen også kan have betydning for smerteopfattelsen hos mange patienter med RA. Endogene smertehæmmende mekanismer er fysiologisk tæt forbundet med det autonome nervesystems aktivitet. Den samme type dysfunktion i det autonome nervesystem (dvs. basal sympatisk hyperaktivitet og hyporeaktivitet) er blevet rapporteret hos RA-patienter (Evrengul 2004, Goldstein 2007) og FM-patienter (Cohen 2001).

Udover smerteregulering har nyere undersøgelser fokuseret på involvering af autonom tonus også i systemiske inflammatoriske reaktioner. Et stort gennembrud var karakteriseringen af ​​den kolinerge antiinflammatoriske vej. Efferent aktivitet i vagusnerven fører til systemisk frigivelse af acetylcholin (ACh). Specifik binding til alfa 7 nikotiniske ACh-receptorer på vævsmakrofager hæmmer effektivt frigivelsen af ​​proinflammatoriske stoffer såsom TNF, IL-1, IL-6 og IL-8 (Tracey 2002). Denne inflammatoriske refleksvej er hurtig, lokaliseret og integreret i modsætning til den veldefinerede humorale regulering af inflammation. Dysfunktion af autonom regulering med en relativ reduktion af vagus tonus er et træk ved RA og har vist sig at korrelere med systemiske niveauer af inflammatoriske cytokiner (Goldstein 2007). Betydningen af ​​interaktion mellem autonom smerteregulering og neurale antiinflammatoriske veje er angivet af flere fund. Flight-or-fight-reaktioner aktiveret af smerte kan resultere i en stigning i epinephrin og noradrenalin, som kan hæmme makrofagaktivering og regulere TNF-sekretion (Tracey 2002). Desuden er en reduktion af antiinflammatoriske cytokiner (IL-4 og IL-10) (Uceyler 2006) og en stigning i pro-inflammatoriske cytokiner (TNF, IL-1, IL6, IL-8) blevet vist ved syndromer karakteriseret ved generaliseret smerte (Salemi 2003, Bazzichi 2007). Disse data indikerer således, at modulering af systemisk og kronisk inflammation kan have betydelige effekter på smertebehandling.

I de senere år er der i stigende grad blevet fokuseret på interaktionerne mellem immunsystemet og CNS med anerkendelsen af ​​en immun-til-hjerne-vej, der aktiverer sygdomsreaktionen. Ud over blodbåren signalering er neurale veje via sensoriske vagus og glossopharyngeale nerver blevet identificeret (Watkins 2005). Nylige dyreforsøg har afsløret, at perifer inflammation, nociceptiv input samt udtalt mental stress kan aktivere mikrogliaceller i hele CNS, og at disse stimulerede mikrogliaceller begynder at producere pro-inflammatoriske stoffer (TNF, IL-

1, IL-6). Disse stoffer igangsætter centrale inflammatoriske forandringer med øget smertefølsomhed (allodyni, hyperalgesi og højst sandsynligt spontant vedvarende smerte) som resultat (Milligan 2009, Beattie 2002). Desuden har intratekal administration af stoffer, der potentierer frigivelse af antiinflammatoriske cytokiner, såsom IL-10, vist sig at være effektivt smertestillende (Johnston 2004).

Disse data er i overensstemmelse med nylige resultater, hvor kollagen-induceret arthritis resulterede i et fald i tærsklen for termiske og mekaniske stimuli, begyndende på dagen for debut. Dette blev ledsaget af øget inflammatorisk respons i rygmarvsastrocytter, og behandling med anti-TNF var både dybt smertestillende og genoprettede også inflammatoriske ændringer i astrocytter (Inglis JJ 2007). Disse resultater indikerer således, at smerteregulering kan være påvirket af perifer inflammation og også kan vendes ved potent anti-inflammatorisk terapi.

Samlet set er det vigtigt at forstå sammenhængen mellem perifer nociceptiv input (på grund af betændte led), autonom NS-aktivitet, endogene smertemodulerende systemer og CNS-inflammation for symptomerne hos patienter med RA og kan føre til forbedrede strategier i behandling af smertemekanismer samt træthed.

Imaging Pain kan konceptualiseres som en primært motiverende tilstand for at inducere en adfærdsmæssig drift med det formål at genoprette homeostase. Smerteopfattelsens multidimensionalitet understøttes af undersøgelser, der anvender funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) til at vurdere cerebral aktivering under stimulusfremkaldte smerter hos mennesker. Disse undersøgelser har dokumenteret aktivering af hjerneområder, der traditionelt er forbundet med opfattelsen af ​​sensoriske funktioner (f. somatosensoriske cortex) og regioner forbundet med følelsesmæssige og motiverende aspekter af smerte (præfrontal cortex (PFC), anterior cingulate cortex (ACC) og insular cortex (IC)). Derudover aktiveres hjerneområder involveret i reguleringen af ​​det autonome nervesystem og endogen smertemodulering. I en nylig fMRI-undersøgelse af patienter med kronisk lænderygsmerter (LBP) blev aktivering af den somatosensoriske cortex kun set i korte perioder med spontant stigende smerteintensitet. I perioder med vedvarende LBP er det kun hjerneregioner af betydning for følelsesmæssige og kognitive aspekter af smerte (dvs. præfrontal cortex og cingulate) blev aktiveret (Baliki 2006). Disse fund indikerer, at opfattelsen af ​​kroniske, vedvarende smerter kræver meget begrænset involvering af de rene somatosensoriske områder. Disse resultater er i overensstemmelse med to nylige positron emission tomografi (PET) undersøgelser af ledsmerter. Hos patienter med smerter på grund af knæartrose blev der rapporteret øget aktivitet i den præfrontale cortex, cingulate og insula under arthritiske smerter sammenlignet med eksperimentelle varmesmerter (Kulkarni 2007). I en anden PET-undersøgelse har Schweinhardt et al.

(Schweinhardt 2008) rapporterede en stærkere aktivering i den dorsolaterale præfrontale cortex som reaktion på fremkaldte ledsmerter hos RA-patienter sammenlignet med eksperimentelle varmesmerter. Resultaterne blev fortolket som øget aktivering af områder involveret i følelsesmæssig og kognitiv behandling af skadelige stimuli, hvilket afspejler den større følelsesmæssige fremtræden af ​​klinisk smerte sammenlignet med eksperimentel smerte og vigtigheden af ​​mestringsstrategier, der potentielt kan påvirke opfattelsen af ​​kronisk smerte. Hos raske frivillige er aktivering af den præfrontale cortex relateret til graden af ​​angst under oplevelsen af ​​eksperimentel smerte (Ochsner 2006), og den præfrontale cortex er blevet rapporteret at være mere konsekvent aktiveret i studier af klinisk smerte sammenlignet med undersøgelser af eksperimentelle smerter ( Apkarian 2005). Lidt er kendt om sammenhængen mellem cerebral smerterelateret aktivitet, kliniske symptomer, grad af systemisk inflammation og forskellige mestringsstrategier.

Formålet med undersøgelsen Vi antager, at RA-patienter har en generaliseret stigning i smertefølsomhed (dvs. ikke begrænset til betændte led), og at denne stigning i smertefølsomhed medieres gennem øget inflammation i centralnervesystemet, der påvirker evnen til at rekruttere endogene smertemodulerende mekanismer på en negativ måde. Ydermere antager vi, at behandling med TNF-antagonister, udover reduktioner i perifer inflammation, også påvirker centralnervesystemets inflammation og forbedrer evnen til at aktivere endogene smertemodulerende mekanismer og dermed reducere smerte og andre symptomer (dvs. træthed).

Undersøgelsen behandler følgende spørgsmål:

1. Udviser patienter med RA en øget følsomhed over for randomiseret smertefuld stimulation ved et betændt led og på et neutralt smertefrit område, hhv. sammenlignet med raske kontroller?
2. Er det cerebrale aktiveringsmønster vurderet ved fMRI forskelligt mellem patienter og kontroller under eksperimentel smertefuld stimulering ved et smertefuldt (betændt led) og et ikke-smertefuldt (miniaturebillede) område?
3. Kan forstyrrelser i det autonome nervesystems aktivitet kædes sammen med smertefølsomheden, cerebral bearbejdning af skadelige stimuli og/eller graden af ​​inflammation hos RA-patienter?
4. Kan den subjektive opfattelse af træthed relateres til noget af følgende; smertefølsomhed, abnormiteter i cerebral smertebehandling, inflammatoriske parametre og autonom aktivitet?
5. Hvordan påvirkes ovenstående parametre af behandling med en TNF-antagonist (adalimumab) sammenlignet med placebo?

Patienter med aktiv RA og ufuldstændig respons på methotrexat (MTX) vil blive rekrutteret til undersøgelsen såvel som raske kliniske forsøgspersoner. RA-patienter og kontroller vil blive sammenlignet med hensyn til smertetryktærskler, smertebehandling ved hjælp af hjerne-fMRI, aktivitet i det autonome nervesystem og inflammatoriske markører i blodprøver samt vurdering af smerte, træthed ved hjælp af standardiserede vurderinger. Efter inklusion vil patienter med RA blive randomiseret til aktiv behandling (A) og placebokontrolgruppe (B) ved hjælp af standardiserede procedurer for randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser. Behandlingsgruppen vil modtage adalimumab direkte efter baseline-vurderingen og efterfølgende eow under undersøgelsen. Placebokontrolgruppen vil modtage placebo-injektioner ved baseline, to uger og efter fire uger og efterfølgende adalimumab. Det overordnede formål med undersøgelsen er at opnå øget viden om smertebehandling og træthed ved RA, og hvordan disse tilstande påvirkes af behandling med TNF-blokade med adalimumab.