Modulace bolesti u revmatoidní artritidy (RA) – vliv adalimumabu (PARADE)

Pozadí

Revmatoidní artritida (RA) RA je charakterizována zánětem kloubů způsobujícím periferní bolest, avšak vztah mezi periferní patologií a intenzitou bolesti je slabý. Existují podstatné důkazy, že také mechanismy modulace bolesti jsou u RA dysregulovány. Například frekvence generalizované bolesti je u RA vyšší než u normální populace, asi o 15 % ve srovnání s 3 %. Dřívější údaje z naší skupiny ukazují změněný vzorec modulace bolesti u již prokázané RA ve srovnání s časnou RA a kontrolami (Keystone 2004).

Existuje několik léčebných postupů u RA zaměřených na zmírnění symptomů (NSAID) a také na modifikaci onemocnění (DMARDs a biologické léky). Jedním ze zavedených biologických léků je adalimumab blokující faktor nekrotizující nádory (TNF), který se ukázal jako účinný pro snížení aktivity onemocnění a zpomalení destrukce kloubů u RA (Keystone 2004, Weinblatt 2006). Kromě toho se adalimumab ukázal jako účinný při snižování únavy při RA (Yount 2007)

Mechanismy bolesti u revmatoidní artritidy

Bolest u RA byla tradičně považována za nociceptivní bolest způsobenou periferním zánětem kloubů (artritida). I když jsou postižené klouby typicky zanícené a oteklé, periferní patologie nemůže plně vysvětlit míru bolesti, kterou pacient pociťuje (Thompson 1997). Mechanismy centrálního nervového systému (CNS) byly zapojeny do bolesti u pacientů s RA a dříve jsme byli schopni prokázat generalizované zvýšení citlivosti na bolest u pacientů s RA (Leffler 2002). Význam změn CNS v endogenní modulaci bolesti (tj. facilitace, centrální senzibilizace/disinhibice) je dále zdůrazněn vysokou komorbiditou mezi RA a generalizovanými bolestivými syndromy, jako je fibromyalgie (FM) (Neumann a Buskila 2003), kde specifické dysfunkce endogenní modulace bolesti byly dokumentovány. Výrazná komorbidita mezi FM a revmatickými zánětlivými onemocněními a skutečnost, že bylo hlášeno celkové zvýšení citlivosti na bolest u pacientů s dlouhým (> 5 let), ale ne krátkým (< 1 rok) trváním RA (Leffler 2002) že poruchy modulace bolesti mohou být také důležité pro vnímání bolesti u mnoha pacientů s RA. Endogenní mechanismy inhibice bolesti jsou fyziologicky úzce spojeny s aktivitou autonomního nervového systému. Stejný typ dysfunkce autonomního nervového systému (tj. bazální sympatická hyperaktivita a hyporeaktivita) byl hlášen u pacientů s RA (Evrengul 2004, Goldstein 2007) a pacientů s FM (Cohen 2001).

Kromě regulace bolesti se nedávné studie zaměřily na zapojení autonomního tonu také do systémových zánětlivých odpovědí. Velkým průlomem byla charakterizace cholinergní protizánětlivé dráhy. Eferentní aktivita v nervu vagus vede k systémovému uvolňování acetylcholinu (ACh). Specifická vazba na alfa 7 nikotinové ACh receptory na tkáňových makrofázích účinně inhibuje uvolňování prozánětlivých látek, jako jsou TNF, IL-1, IL-6 a IL-8 (Tracey 2002). Tato dráha zánětlivého reflexu je rychlá, lokalizovaná a integrovaná na rozdíl od dobře definované humorální regulace zánětu. Dysfunkce autonomní regulace s relativním snížením vagového tonu je rysem RA a bylo prokázáno, že koreluje se systémovými hladinami zánětlivých cytokinů (Goldstein 2007). Na důležitost interakce mezi autonomní regulací bolesti a nervovými protizánětlivými drahami svědčí několik zjištění. Reakce typu útěk nebo boj aktivované bolestí mohou vést ke zvýšení adrenalinu a norepinefrinu, které mohou inhibovat aktivaci makrofágů a regulovat sekreci TNF (Tracey 2002). Kromě toho bylo u syndromů charakterizovaných generalizovanou bolestí prokázáno snížení protizánětlivých cytokinů (IL-4 a IL-10) (Uceyler 2006) a zvýšení prozánětlivých cytokinů (TNF, IL-1, IL6, IL-8). (Salemi 2003, Bazzichi 2007). Tato data tedy naznačují, že modulace systémového a chronického zánětu může mít významné účinky na zpracování bolesti.

V posledních letech se stále více zaměřuje na interakce mezi imunitním systémem a CNS s rozpoznáváním imunitní - mozkové dráhy aktivující reakci na nemoc. Kromě signalizace přenášené krví byly identifikovány nervové cesty prostřednictvím senzorického vagu a glosofaryngeálních nervů (Watkins 2005). Nedávné studie na zvířatech odhalily, že periferní zánět, nociceptivní vstup i výrazný psychický stres mohou aktivovat mikrogliové buňky v celém CNS a že tyto stimulované mikrogliové buňky začnou produkovat prozánětlivé látky (TNF, IL-

1, IL-6). Tyto látky iniciují centrální zánětlivé změny se zvýšenou citlivostí na bolest (alodynie, hyperalgezie a pravděpodobně spontánně probíhající bolest) (Milligan 2009, Beattie 2002). Navíc intratekální podávání látek potencujících uvolňování protizánětlivých cytokinů, jako je IL-10, bylo prokázáno jako účinné analgetické (Johnston 2004).

Tato data jsou v souladu s nedávnými výsledky, kdy kolagenem indukovaná artritida vedla ke snížení prahu pro tepelné a mechanické stimuly, počínaje dnem nástupu. To bylo doprovázeno zvýšenou zánětlivou odpovědí v míšních astrocytech a léčba anti-TNF byla jak hluboce analgetická, tak také obnovila zánětlivé změny v astrocytech (Inglis JJ 2007). Tyto výsledky tedy naznačují, že regulace bolesti může být ovlivněna periferním zánětem a může být také zvrácena silnou protizánětlivou terapií.

Pochopení vztahu mezi periferním nociceptivním vstupem (v důsledku zanícených kloubů), autonomní NS aktivitou, endogenními modulačními systémy bolesti a zánětem CNS pro symptomy u pacientů s RA je důležité a může vést ke zlepšení strategií v léčbě mechanizmů bolesti i únava.

Zobrazovací bolest může být konceptualizována jako primárně motivační stav k vyvolání behaviorálního pudu s cílem obnovit homeostázu. Multidimenzionálnost vnímání bolesti je podpořena studiemi využívajícími funkční zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI) k posouzení mozkové aktivace během stimulem vyvolané bolesti u lidských subjektů. Tyto studie prokázaly aktivaci oblastí mozku tradičně spojovaných s vnímáním smyslových rysů (např. somatosenzorické kůry) a oblasti spojené s emocionálními a motivačními aspekty bolesti (prefrontální kůra (PFC), přední cingulární kůra (ACC) a insulární kůra (IC)). Kromě toho jsou také aktivovány oblasti mozku zapojené do regulace autonomního nervového systému a endogenní modulace bolesti. V nedávné fMRI studii u pacientů s chronickou bolestí dolní části zad (LBP) byla aktivace somatosenzorického kortexu pozorována pouze během krátkých období spontánně rostoucí intenzity bolesti. Během období probíhající LBP pouze oblasti mozku důležité pro emocionální a kognitivní aspekty bolesti (tj. prefrontální kůra a cingulát) byly aktivovány (Baliki 2006). Tato zjištění naznačují, že vnímání chronické přetrvávající bolesti vyžaduje velmi omezené zapojení čistých somatosenzorických oblastí. Tyto výsledky jsou v souladu se dvěma nedávnými studiemi bolesti kloubů pomocí pozitronové emisní tomografie (PET). U pacientů s bolestí způsobenou osteoartrózou kolena byla hlášena zvýšená aktivita v prefrontálním kortexu, cingulát a insula během artritické bolesti ve srovnání s experimentální bolestí z horka (Kulkarni 2007). V souladu s tím v další PET studii Schweinhardt et al.

(Schweinhardt 2008) uvedl silnější aktivaci v dorzolaterálním prefrontálním kortexu v reakci na vyprovokovanou bolest kloubů u pacientů s RA ve srovnání s experimentální bolestí z horka. Výsledky byly interpretovány jako zvýšená aktivace oblastí zapojených do emočního a kognitivního zpracování škodlivých podnětů, což odráží větší emocionální význam klinické bolesti ve srovnání s experimentální bolestí a důležitost copingových strategií potenciálně ovlivňujících vnímání chronické bolesti. U zdravých dobrovolníků souvisí aktivace prefrontálního kortexu se stupněm úzkosti během prožívání experimentální bolesti (Ochsner 2006) a bylo hlášeno, že prefrontální kortex je ve studiích klinické bolesti důsledněji aktivován ve srovnání se studiemi experimentální bolesti ( Apkarian 2005). Málo je známo o vztahu mezi aktivitou související s mozkovou bolestí, klinickými příznaky, stupněm systémového zánětu a různými strategiemi zvládání.

Cíl studie Předpokládáme, že pacienti s RA mají generalizované zvýšení citlivosti na bolest (tj. neomezené na zanícené klouby) a že toto zvýšení citlivosti na bolest je zprostředkováno zvýšeným zánětem centrálního nervového systému, který ovlivňuje schopnost získat endogenní modulační mechanismy bolesti negativním způsobem. Dále předpokládáme, že léčba antagonisty TNF, kromě snížení periferního zánětu, také ovlivňuje zánět centrálního nervového systému a zlepšuje schopnost aktivovat endogenní modulační mechanismy bolesti, čímž se snižuje bolest a další symptomy (tj. únava).

Studie se zabývá následujícími otázkami:

1. Vykazují pacienti s RA zvýšenou citlivost na randomizovanou bolestivou stimulaci v zaníceném kloubu a v neutrální bezbolestné oblasti, resp. ve srovnání se zdravými kontrolami?
2. Liší se vzor mozkové aktivace hodnocený pomocí fMRI mezi pacienty a kontrolami během experimentální bolestivé stimulace v bolestivé (zaníceném kloubu) a nebolící oblasti (palec)?
3. Mohou být poruchy aktivity autonomního nervového systému spojeny s citlivostí na bolest, mozkovým zpracováním škodlivých podnětů a/nebo stupněm zánětu u pacientů s RA?
4. Může subjektivní vnímání únavy souviset s některým z následujících; citlivost na bolest, abnormality ve zpracování cerebrální bolesti, zánětlivé parametry a autonomní aktivitu?
5. Jak jsou výše uvedené parametry ovlivněny léčbou antagonistou TNF (adalimumabem) ve srovnání s placebem?

Do studie budou zařazeni pacienti s aktivní RA a neúplnou odpovědí na methotrexát (MTX), stejně jako zdraví kliničtí jedinci. Pacienti s RA a kontroly budou srovnávány z hlediska prahových hodnot tlaku bolesti, zpracování bolesti pomocí mozkové fMRI, aktivity v autonomním nervovém systému a zánětlivých markerů ve vzorcích krve, stejně jako hodnocení bolesti, únavy pomocí standardizovaných hodnocení. Po zařazení budou pacienti s RA randomizováni do aktivní léčby (A) a kontrolní skupiny s placebem (B) pomocí standardizovaných postupů pro randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie. Léčebná skupina bude dostávat adalimumab přímo po základním hodnocení a následně v průběhu studie. Kontrolní skupina s placebem bude dostávat injekce placeba na začátku, dva týdny a čtyři týdny a následně adalimumab. Celkovým cílem studie je získat lepší znalosti o zpracování bolesti a únavy u RA a o tom, jak jsou tyto stavy ovlivněny léčbou blokádou TNF adalimumabem.