Smärtmodulering vid reumatoid artrit (RA) - Inverkan av Adalimumab (PARADE)

Bakgrund

Reumatoid artrit (RA) RA kännetecknas av ledinflammation som orsakar perifer smärta, men förhållandet mellan perifer patologi och smärtintensitet är svagt. Det finns betydande bevis för att även smärtmoduleringsmekanismer är dysregulerade vid RA. Till exempel är frekvensen av generaliserad smärta högre vid RA än i normalpopulationen, cirka 15 % jämfört med 3 %. Tidigare data från vår grupp visar ett förändrat mönster av smärtmodulering vid etablerad RA jämfört med tidig RA och kontroller (Keystone 2004).

Det finns flera behandlingar vid RA som är inriktade på att lindra symtom (NSAID) samt att modifiera sjukdomar (DMARD och biologiska läkemedel). En av de etablerade biologiska läkemedlen är det tumörnekrosfaktor (TNF)-blockerande medlet adalimumab som har visat sig vara effektivt för att minska sjukdomsaktivitet och fördröjning av leddestruktion vid RA (Keystone 2004, Weinblatt 2006). Dessutom har adalimumab visat sig effektivt för att minska trötthet vid RA (Yount 2007)

Smärtmekanismer vid reumatoid artrit

Smärta vid RA har traditionellt sett betraktats som nociceptiv smärta på grund av perifer inflammation i leder (artrit). Men även om drabbade leder vanligtvis är inflammerade och svullna, kan perifer patologi inte helt förklara hur mycket smärta en patient upplever (Thompson 1997). Mekanismer i centrala nervsystemet (CNS) har varit inblandade i smärtupplevelsen hos RA-patienter och vi har tidigare kunnat påvisa en generaliserad ökning av smärtkänslighet hos RA-patienter (Leffler 2002). Vikten av CNS-förändringar i endogen smärtmodulering (dvs underlättande, central sensibilisering/disinhibition) understryks ytterligare av den höga komorbiditeten mellan RA och generaliserade smärtsyndrom som fibromyalgi (FM) (Neumann och Buskila 2003), där specifika dysfunktioner av endogen smärtmodulering har dokumenterats. Den uttalade samsjukligheten mellan FM och reumatiska inflammatoriska sjukdomar, och det faktum att en generaliserad ökning av smärtkänslighet har rapporterats hos patienter med lång (> 5 år) men inte kort (< 1 år) varaktighet av RA (Leffler 2002) tyder på att störningar i smärtmoduleringen också kan ha betydelse för smärtuppfattningen hos många patienter med RA. Endogena smärthämmande mekanismer är fysiologiskt nära kopplade till det autonoma nervsystemets aktivitet. Samma typ av dysfunktion i det autonoma nervsystemet (d.v.s. basal sympatisk hyperaktivitet och hyporeaktivitet) har rapporterats hos RA-patienter (Evrengul 2004, Goldstein 2007) och FM-patienter (Cohen 2001).

Förutom smärtreglering har nyare studier fokuserat på involveringen av autonom tonus även i systemiska inflammatoriska svar. Ett stort genombrott var karakteriseringen av den kolinerga antiinflammatoriska vägen. Efferent aktivitet i vagusnerven leder till systemisk frisättning av acetylkolin (ACh). Specifik bindning till alfa 7 nikotiniska ACh-receptorer på vävnadsmakrofager hämmar effektivt frisättningen av proinflammatoriska substanser som TNF, IL-1, IL-6 och IL-8 (Tracey 2002). Denna inflammatoriska reflexväg är snabb, lokaliserad och integrerad i motsats till den väldefinierade humorala regleringen av inflammation. Dysfunktion av autonom reglering, med en relativ minskning av vagal tonus är ett kännetecken för RA och har visat sig korrelera med systemiska nivåer av inflammatoriska cytokiner (Goldstein 2007). Vikten av interaktion mellan autonom smärtreglering och neurala antiinflammatoriska vägar indikeras av flera fynd. Flyg-eller-kamp-svar aktiverade av smärta kan resultera i ökning av epinefrin och noradrenalin, vilket kan hämma makrofagaktivering och reglera TNF-utsöndring (Tracey 2002). Dessutom har en minskning av antiinflammatoriska cytokiner (IL-4 och IL-10) (Uceyler 2006) och en ökning av pro-inflammatoriska cytokiner (TNF, IL-1, IL6, IL-8) visats vid syndrom som kännetecknas av generaliserad smärta (Salemi 2003, Bazzichi 2007). Således indikerar dessa data att modulering av systemisk och kronisk inflammation kan ha betydande effekter på smärtbehandling.

Under de senaste åren har ökat fokus lagts på interaktionerna mellan immunsystemet och CNS med erkännandet av en immun - till hjärna-väg som aktiverar sjukdomssvaret. Förutom blodburen signalering har nervbanor via sensoriska vagus och glossofaryngeala nerver identifierats (Watkins 2005). Nyligen genomförda djurstudier har visat att perifer inflammation, nociceptiv input såväl som uttalad mental stress kan aktivera mikrogliaceller i hela CNS och att dessa stimulerade mikrogliaceller börjar producera pro-inflammatoriska substanser (TNF, IL-

1, IL-6). Dessa substanser initierar centrala inflammatoriska förändringar med ökad smärtkänslighet (allodyni, hyperalgesi och sannolikt spontant pågående smärta) som följd (Milligan 2009, Beattie 2002). Dessutom har intratekal administrering av substanser som potentierar frisättningen av antiinflammatoriska cytokiner, såsom IL-10, visat sig vara effektivt smärtstillande (Johnston 2004).

Dessa data är i överensstämmelse med nya resultat där kollageninducerad artrit resulterade i en minskning av tröskeln för termiska och mekaniska stimuli, med början på dagen för debut. Detta åtföljdes av ökat inflammatoriskt svar i ryggmärgsastrocyter, och behandling med anti-TNF var både djupt smärtstillande och återställde även inflammatoriska förändringar i astrocyter (Inglis JJ 2007). Dessa resultat indikerar således att smärtreglering kan påverkas av perifer inflammation och även kan vändas genom potent antiinflammatorisk terapi.

Sammantaget är det viktigt att förstå sambandet mellan perifer nociceptiv input (på grund av inflammerade leder), autonom NS-aktivitet, endogena smärtmodulerande system och CNS-inflammation för symtomen hos patienter med RA och kan leda till förbättrade strategier vid behandling av smärtmekanismer samt Trötthet.

Imaging Pain kan konceptualiseras som ett primärt motiverande tillstånd för att inducera en beteendemässig drift med syftet att återställa homeostas. Smärtuppfattningens multidimensionalitet stöds av studier som använder funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) för att bedöma cerebral aktivering under stimulusframkallad smärta hos människor. Dessa studier har dokumenterat aktivering av hjärnområden som traditionellt förknippas med uppfattningen av sensoriska egenskaper (t. somatosensoriska cortex) och regioner associerade med emotionella och motiverande aspekter av smärta (prefrontal cortex (PFC), främre cingulate cortex (ACC) och insular cortex (IC)). Dessutom aktiveras även hjärnområden som är involverade i regleringen av det autonoma nervsystemet och endogen smärtmodulering. I en färsk fMRI-studie av patienter med kronisk ländryggssmärta (LBP) sågs aktivering av den somatosensoriska cortex endast under korta perioder av spontant ökande smärtintensitet. Under perioder med pågående LBP endast hjärnregioner av betydelse för emotionella och kognitiva aspekter av smärta (dvs. prefrontal cortex och cingulate) aktiverades (Baliki 2006). Dessa fynd tyder på att uppfattningen av kronisk, pågående smärta kräver mycket begränsad involvering av de rena somatosensoriska områdena. Dessa resultat är i enlighet med två nyligen genomförda positronemissionstomografi (PET) studier av ledvärk. Hos patienter med smärta på grund av knäartros rapporterades ökad aktivitet i prefrontal cortex, cingulate och insula under artritisk smärta jämfört med experimentell värmesmärta (Kulkarni 2007). Följaktligen, i en annan PET-studie, Schweinhardt et al.

(Schweinhardt 2008) rapporterade en starkare aktivering i den dorsolaterala prefrontala cortex som svar på provocerad ledsmärta hos RA-patienter jämfört med experimentell värmesmärta. Resultaten tolkades som ökad aktivering av områden som är inblandade i emotionell och kognitiv bearbetning av skadliga stimuli, vilket speglar den större emotionella framträdandet av klinisk smärta jämfört med experimentell smärta och vikten av copingstrategier som potentiellt kan påverka uppfattningen av kronisk smärta. Hos friska frivilliga är aktivering av den prefrontala cortex relaterad till graden av ångest under upplevelsen av experimentell smärta (Ochsner 2006) och prefrontal cortex har rapporterats vara mer konsekvent aktiverad i studier av klinisk smärta jämfört med studier av experimentell smärta ( Apkarian 2005). Lite är känt om sambandet mellan cerebral smärtrelaterad aktivitet, kliniska symtom, grad av systemisk inflammation och olika copingstrategier.

Syftet med studien Vi antar att RA-patienter har en generaliserad ökning av smärtkänslighet (d.v.s. inte begränsad till inflammerade leder) och att denna ökning av smärtkänslighet medieras genom ökad inflammation i centrala nervsystemet som påverkar förmågan att rekrytera endogena smärtmodulerande mekanismer. på ett negativt sätt. Vidare antar vi att behandling med TNF-antagonister, förutom minskningar av perifer inflammation, även påverkar inflammation i centrala nervsystemet och förbättrar förmågan att aktivera endogena smärtmodulerande mekanismer och därmed minskar smärta och andra symtom (d.v.s. trötthet).

Studien tar upp följande frågor:

1. Uppvisar patienter med RA en ökad känslighet för randomiserad smärtsam stimulering vid en inflammerad led respektive vid ett neutralt smärtfritt område jämfört med friska kontroller?
2. Skiljer sig det cerebrala aktiveringsmönstret som bedömts med fMRI mellan patienter och kontroller under experimentell smärtsam stimulering vid ett smärtsamt (inflammerat led) och ett icke-smärtsamt (tumnagel) område?
3. Kan störningar i det autonoma nervsystemets aktivitet kopplas till smärtkänslighet, cerebral bearbetning av skadliga stimuli och/eller graden av inflammation hos RA-patienter?
4. Kan den subjektiva uppfattningen av trötthet relateras till något av följande; smärtkänslighet, abnormiteter i cerebral smärtbearbetning, inflammatoriska parametrar och autonom aktivitet?
5. Hur påverkas ovanstående parametrar av behandling med en TNF-antagonist (adalimumab) jämfört med placebo?

Patienter med aktiv RA och ofullständigt svar på metotrexat (MTX) kommer att rekryteras till studien såväl som friska kliniska försökspersoner. RA-patienter och kontroller kommer att jämföras gällande smärttryckströsklar, smärtbearbetning med hjälp av hjärn-fMRI, aktivitet i det autonoma nervsystemet och inflammatoriska markörer i blodprover samt bedömning av smärta, trötthet med hjälp av standardiserade bedömningar. Efter inkludering kommer patienter med RA att randomiseras till aktiv behandling (A) och placebokontrollgrupp (B) med standardiserade procedurer för randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier. Behandlingsgruppen kommer att få adalimumab direkt efter baslinjebedömningen och därefter eow under studien. Placebokontrollgruppen kommer att få placeboinjektioner vid baslinjen, två veckor och vid fyra veckor och därefter adalimumab. Det övergripande syftet med studien är att få ökad kunskap om smärtbearbetning och trötthet vid RA, och hur dessa tillstånd påverkas av behandling med TNF-blockad med adalimumab.