Modulazione del dolore nell'artrite reumatoide (RA) - Influenza di Adalimumab (PARADE)

Sfondo

Artrite reumatoide (AR) L'AR è caratterizzata da infiammazione articolare che causa dolore periferico, tuttavia la relazione tra patologia periferica e intensità del dolore è debole. Esistono prove sostanziali che anche i meccanismi di modulazione del dolore sono disregolati nell'AR. Ad esempio, la frequenza del dolore generalizzato è più alta nell'AR che nella popolazione normale, circa il 15% rispetto al 3%. I dati precedenti del nostro gruppo mostrano un modello modificato di modulazione del dolore nell'AR stabilita rispetto all'AR precoce e ai controlli (Keystone 2004).

Esistono diversi trattamenti nell'AR diretti ad alleviare i sintomi (FANS) e a modificare la malattia (DMARD e farmaci biologici). Uno dei farmaci biologici stabiliti è l'agente bloccante del fattore di necrosi tumorale (TNF) adalimumab che si è dimostrato efficace per ridurre l'attività della malattia e ritardare la distruzione articolare nell'artrite reumatoide (Keystone 2004, Weinblatt 2006). Inoltre, adalimumab si è dimostrato efficace nella riduzione dell'affaticamento nell'AR (Yount 2007)

Meccanismi del dolore nell'artrite reumatoide

Il dolore nell'artrite reumatoide è stato tradizionalmente considerato un dolore nocicettivo dovuto all'infiammazione periferica delle articolazioni (artrite). Tuttavia, sebbene le articolazioni colpite siano tipicamente infiammate e gonfie, la patologia periferica non può spiegare completamente la quantità di dolore provata dal paziente (Thompson 1997). I meccanismi del sistema nervoso centrale (SNC) sono stati implicati nell'esperienza del dolore da parte dei pazienti con AR e in precedenza siamo stati in grado di dimostrare un aumento generalizzato della sensibilità al dolore nei pazienti con AR (Leffler 2002). L'importanza dei cambiamenti del SNC nella modulazione endogena del dolore (cioè facilitazione, sensibilizzazione/disinibizione centrale) è ulteriormente sottolineata dall'elevata comorbilità tra RA e sindromi dolorose generalizzate come la fibromialgia (FM) (Neumann e Buskila 2003), dove specifiche disfunzioni di modulazione endogena del dolore sono stati documentati. La marcata comorbilità tra FM e malattie infiammatorie reumatiche, e il fatto che un aumento generalizzato della sensibilità al dolore è stato riportato in pazienti con lunga (> 5 anni) ma non breve (< 1 anno) durata dell'AR (Leffler 2002) suggeriscono che i disturbi nella modulazione del dolore possono anche essere importanti per la percezione del dolore in molti pazienti con AR. I meccanismi endogeni inibitori del dolore sono fisiologicamente strettamente legati all'attività del sistema nervoso autonomo. Lo stesso tipo di disfunzione del sistema nervoso autonomo (i.e., iperattività e iporeattività del simpatico basale) è stato riportato nei pazienti con AR (Evrengul 2004, Goldstein 2007) e nei pazienti con FM (Cohen 2001).

Oltre alla regolazione del dolore, studi recenti si sono concentrati sul coinvolgimento del tono autonomo anche nelle risposte infiammatorie sistemiche. Un importante passo avanti è stata la caratterizzazione della via antinfiammatoria colinergica. L'attività efferente nel nervo vago porta al rilascio sistemico di acetilcolina (ACh). Il legame specifico ai recettori alfa 7 nicotinici ACh sui macrofagi tissutali inibisce efficacemente il rilascio di sostanze proinfiammatorie come TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 (Tracey 2002). Questa via riflessa infiammatoria è rapida, localizzata e integrata in contrasto con la ben definita regolazione umorale dell'infiammazione. La disfunzione della regolazione autonomica, con una relativa riduzione del tono vagale, è una caratteristica dell'artrite reumatoide e si è dimostrata correlata con i livelli sistemici di citochine infiammatorie (Goldstein 2007). L'importanza dell'interazione tra la regolazione autonomica del dolore e le vie antinfiammatorie neurali è indicata da diversi risultati. Le risposte di fuga o lotta attivate dal dolore possono determinare un aumento di epinefrina e norepinefrina, che possono inibire l'attivazione dei macrofagi e regolare la secrezione di TNF (Tracey 2002). Inoltre, una riduzione delle citochine antinfiammatorie (IL-4 e IL-10) (Uceyler 2006) e un aumento delle citochine pro-infiammatorie (TNF, IL-1, IL6, IL-8) sono state evidenziate in sindromi caratterizzate da dolore generalizzato (Salemi 2003, Bazzicchi 2007). Pertanto, questi dati indicano che la modulazione dell'infiammazione sistemica e cronica può avere effetti significativi sull'elaborazione del dolore.

Negli ultimi anni è stata posta una crescente attenzione sulle interazioni tra il sistema immunitario e il sistema nervoso centrale con il riconoscimento di un percorso immunitario-cervello che attiva la risposta alla malattia. Oltre alla segnalazione ematica, sono stati identificati percorsi neurali attraverso il vago sensoriale e i nervi glossofaringei (Watkins 2005). Recenti studi sugli animali hanno rivelato che l'infiammazione periferica, l'input nocicettivo e lo stress mentale pronunciato possono attivare le cellule della microglia in tutto il sistema nervoso centrale e che queste cellule della microglia stimolate iniziano a produrre sostanze pro-infiammatorie (TNF, IL-

1, IL-6). Queste sostanze avviano cambiamenti infiammatori centrali con una maggiore sensibilità al dolore (allodinia, iperalgesia e molto probabilmente dolore spontaneo) come risultato (Milligan 2009, Beattie 2002). Inoltre, la somministrazione intratecale di sostanze che potenziano il rilascio di citochine antinfiammatorie come IL-10, si è dimostrata efficace analgesica (Johnston 2004).

Questi dati sono in accordo con i risultati recenti in cui l'artrite indotta da collagene ha provocato una diminuzione della soglia per gli stimoli termici e meccanici, a partire dal giorno dell'esordio. Ciò è stato accompagnato da una maggiore risposta infiammatoria negli astrociti del midollo spinale e il trattamento con anti-TNF è stato sia profondamente analgesico che ha anche ripristinato i cambiamenti infiammatori negli astrociti (Inglis JJ 2007). Questi risultati indicano quindi che la regolazione del dolore può essere influenzata dall'infiammazione periferica e può anche essere invertita da una potente terapia antinfiammatoria.

Complessivamente, la comprensione della relazione tra input nocicettivo periferico (dovuto ad articolazioni infiammate), attività del sistema nervoso autonomo, sistemi endogeni di modulazione del dolore e infiammazione del sistema nervoso centrale per i sintomi nei pazienti con AR è importante e può portare a migliori strategie nel trattamento dei meccanismi del dolore, nonché fatica.

Imaging Il dolore può essere concettualizzato come uno stato principalmente motivazionale per indurre un impulso comportamentale con lo scopo di ripristinare l'omeostasi. La multidimensionalità della percezione del dolore è supportata da studi che utilizzano la risonanza magnetica funzionale (fMRI) per valutare l'attivazione cerebrale durante il dolore evocato dallo stimolo nei soggetti umani. Questi studi hanno documentato l'attivazione di aree cerebrali tradizionalmente associate alla percezione di caratteristiche sensoriali (es. cortecce somatosensoriali) e regioni associate agli aspetti emotivi e motivazionali del dolore (corteccia prefrontale (PFC), corteccia cingolata anteriore (ACC) e corteccia insulare (IC)). Inoltre, vengono attivate anche le aree cerebrali coinvolte nella regolazione del sistema nervoso autonomo e nella modulazione endogena del dolore. In un recente studio fMRI su pazienti con lombalgia cronica (LBP), l'attivazione della corteccia somatosensoriale è stata osservata solo durante brevi periodi di aumento spontaneo dell'intensità del dolore. Durante i periodi di LBP in corso, solo le regioni cerebrali importanti per gli aspetti emotivi e cognitivi del dolore (es. corteccia prefrontale e del cingolo) sono stati attivati ​​(Baliki 2006). Questi risultati indicano che la percezione del dolore cronico e continuo richiede un coinvolgimento molto limitato delle aree somatosensoriali pure. Questi risultati sono in accordo con due recenti studi di tomografia ad emissione di positroni (PET) sul dolore articolare. Nei pazienti con dolore dovuto all'osteoartrosi del ginocchio, è stata segnalata una maggiore attività nella corteccia prefrontale, nel cingolo e nell'insula durante il dolore artritico rispetto al dolore da calore sperimentale (Kulkarni 2007). Di conseguenza, in un altro studio PET, Schweinhardt et al.

(Schweinhardt 2008) hanno riportato un'attivazione più forte nella corteccia prefrontale dorsolaterale in risposta al dolore articolare provocato nei pazienti affetti da AR rispetto al dolore da calore sperimentale. I risultati sono stati interpretati come una maggiore attivazione delle aree implicate nell'elaborazione emotiva e cognitiva di stimoli nocivi, riflettendo la maggiore salienza emotiva del dolore clinico rispetto al dolore sperimentale e l'importanza delle strategie di coping che potenzialmente influenzano la percezione del dolore cronico. In volontari sani, l'attivazione della corteccia prefrontale è correlata al grado di ansia durante l'esperienza del dolore sperimentale (Ochsner 2006) ed è stato riportato che la corteccia prefrontale è attivata in modo più consistente negli studi sul dolore clinico rispetto agli studi sul dolore sperimentale ( Apkarian 2005). Poco si sa sulla relazione tra attività correlata al dolore cerebrale, sintomi clinici, grado di infiammazione sistemica e varie strategie di coping.

Lo scopo dello studio Ipotizziamo che i pazienti con AR abbiano un aumento generalizzato della sensibilità al dolore (cioè, non limitato alle articolazioni infiammate) e che questo aumento della sensibilità al dolore sia mediato da una maggiore infiammazione del sistema nervoso centrale che influenza la capacità di reclutare meccanismi endogeni di modulazione del dolore in modo negativo. Inoltre, ipotizziamo che il trattamento con antagonisti del TNF, oltre alla riduzione dell'infiammazione periferica, influisca anche sull'infiammazione del sistema nervoso centrale e migliori la capacità di attivare i meccanismi endogeni di modulazione del dolore riducendo così il dolore e altri sintomi (es. affaticamento).

Lo studio affronta le seguenti domande:

1. I pazienti con AR mostrano una maggiore sensibilità alla stimolazione dolorosa randomizzata in un'articolazione infiammata e in un'area neutra senza dolore, rispettivamente, rispetto ai controlli sani?
2. Il modello di attivazione cerebrale valutato dalla fMRI differisce tra pazienti e controlli durante la stimolazione dolorosa sperimentale in un'area dolorosa (articolazione infiammata) e non dolorosa (unghia del pollice)?
3. I disturbi dell'attività del sistema nervoso autonomo possono essere collegati alla sensibilità al dolore, all'elaborazione cerebrale di stimoli nocivi e/o al grado di infiammazione nei pazienti affetti da AR?
4. La percezione soggettiva della fatica può essere correlata a uno dei seguenti fattori; sensibilità al dolore, anomalie nell'elaborazione del dolore cerebrale, parametri infiammatori e attività autonomica?
5. In che modo i parametri di cui sopra sono influenzati dal trattamento con un antagonista del TNF (adalimumab) rispetto al placebo?

I pazienti con AR attiva e risposta incompleta al metotrexato (MTX) saranno reclutati nello studio così come soggetti clinici sani. Pazienti con AR e controlli saranno confrontati per quanto riguarda le soglie di pressione del dolore, l'elaborazione del dolore mediante fMRI cerebrale, l'attività nel sistema nervoso autonomo e i marcatori infiammatori nei campioni di sangue, nonché la valutazione del dolore, l'affaticamento mediante valutazioni standardizzate. Dopo l'inclusione, i pazienti con AR saranno randomizzati nel trattamento attivo (A) e nel gruppo di controllo con placebo (B) utilizzando procedure standardizzate per studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Il gruppo di trattamento riceverà adalimumab direttamente dopo la valutazione di base e successivamente durante lo studio. Il gruppo di controllo con placebo riceverà iniezioni di placebo al basale, due settimane e quattro settimane e successivamente adalimumab. L'obiettivo generale dello studio è ottenere una maggiore conoscenza sull'elaborazione del dolore e l'affaticamento nell'AR e su come queste condizioni sono influenzate dal trattamento con blocco del TNF con adalimumab.