Modulación del dolor en la artritis reumatoide (AR) - Influencia de Adalimumab (PARADE)

Fondo

Artritis reumatoide (AR) La AR se caracteriza por inflamación articular que causa dolor periférico, sin embargo, la relación entre la patología periférica y la intensidad del dolor es débil. Existe evidencia sustancial de que también los mecanismos de modulación del dolor están desregulados en la AR. Por ejemplo, la frecuencia del dolor generalizado es mayor en la AR que en la población normal, alrededor del 15% frente al 3%. Los datos anteriores de nuestro grupo muestran un cambio en el patrón de modulación del dolor en la AR establecida en comparación con la AR temprana y los controles (Keystone 2004).

Hay varios tratamientos en la AR dirigidos a aliviar los síntomas (AINE) así como a modificar la enfermedad (DMARD y productos biológicos). Uno de los productos biológicos establecidos es el agente bloqueador del factor de necrosis tumoral (TNF) adalimumab, que ha demostrado ser eficaz para disminuir la actividad de la enfermedad y retrasar la destrucción articular en la AR (Keystone 2004, Weinblatt 2006). Además, adalimumab ha demostrado ser eficaz en la reducción de la fatiga en la AR (Yount 2007)

Mecanismos del dolor en la artritis reumatoide

El dolor en la AR se ha considerado tradicionalmente como dolor nociceptivo debido a la inflamación periférica de las articulaciones (artritis). Sin embargo, aunque las articulaciones afectadas suelen estar inflamadas e hinchadas, la patología periférica no puede explicar completamente la cantidad de dolor que experimenta un paciente (Thompson 1997). Los mecanismos del sistema nervioso central (SNC) se han implicado en la experiencia del dolor de los pacientes con AR y anteriormente pudimos demostrar un aumento generalizado de la sensibilidad al dolor en los pacientes con AR (Leffler 2002). La importancia de los cambios del SNC en la modulación del dolor endógeno (es decir, facilitación, sensibilización/desinhibición central) se destaca aún más por la alta comorbilidad entre la AR y los síndromes de dolor generalizado como la fibromialgia (FM) (Neumann y Buskila 2003), donde las disfunciones específicas de modulación endógena del dolor han sido documentados. La comorbilidad pronunciada entre la FM y las enfermedades inflamatorias reumáticas, y el hecho de que se haya informado un aumento generalizado de la sensibilidad al dolor en pacientes con AR prolongada (> 5 años) pero no corta (< 1 año) (Leffler 2002) sugieren que las alteraciones en la modulación del dolor también pueden ser importantes para la percepción del dolor en muchos pacientes con AR. Los mecanismos endógenos inhibidores del dolor están fisiológicamente estrechamente relacionados con la actividad del sistema nervioso autónomo. El mismo tipo de disfunción del sistema nervioso autónomo (es decir, hiperactividad simpática basal e hiporreactividad) se ha informado en pacientes con AR (Evrengul 2004, Goldstein 2007) y pacientes con FM (Cohen 2001).

Además de la regulación del dolor, estudios recientes se han centrado en la participación del tono autonómico también en las respuestas inflamatorias sistémicas. Un gran avance fue la caracterización de la vía antiinflamatoria colinérgica. La actividad eferente en el nervio vago conduce a la liberación sistémica de acetilcolina (ACh). La unión específica a los receptores nicotínicos ACh alfa 7 en los macrófagos tisulares inhibe eficazmente la liberación de sustancias proinflamatorias como TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 (Tracey 2002). Esta vía refleja inflamatoria es rápida, localizada e integrada en contraste con la regulación humoral bien definida de la inflamación. La disfunción de la regulación autonómica, con una reducción relativa del tono vagal, es una característica de la AR y se ha demostrado que se correlaciona con los niveles sistémicos de citoquinas inflamatorias (Goldstein 2007). Varios hallazgos indican la importancia de la interacción entre la regulación del dolor autonómico y las vías antiinflamatorias neurales. Las respuestas de lucha o huida activadas por el dolor pueden provocar un aumento de la epinefrina y la norepinefrina, que pueden inhibir la activación de los macrófagos y regular la secreción de TNF (Tracey 2002). Además, se ha demostrado una reducción de las citoquinas antiinflamatorias (IL-4 e IL-10) (Uceyler 2006) y un aumento de las citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-1, IL6, IL-8) en síndromes caracterizados por dolor generalizado. (Salemi 2003, Bazzichi 2007). Por lo tanto, estos datos indican que la modulación de la inflamación sistémica y crónica puede tener efectos significativos en el procesamiento del dolor.

En los últimos años, se ha puesto cada vez más atención en las interacciones entre el sistema inmunitario y el SNC con el reconocimiento de una vía inmunitaria al cerebro que activa la respuesta a la enfermedad. Además de la señalización transmitida por la sangre, se han identificado vías neurales a través de los nervios vago sensorial y glosofaríngeo (Watkins 2005). Estudios recientes en animales han revelado que la inflamación periférica, la entrada nociceptiva y el estrés mental pronunciado pueden activar las células de microglía en todo el SNC y que estas células de microglía estimuladas comienzan a producir sustancias proinflamatorias (TNF, IL-

1, IL-6). Estas sustancias inician cambios inflamatorios centrales con una mayor sensibilidad al dolor (alodinia, hiperalgesia y, muy probablemente, dolor continuo espontáneo) como resultado (Milligan 2009, Beattie 2002). Además, la administración intratecal de sustancias que potencian la liberación de citocinas antiinflamatorias, como la IL-10, ha demostrado ser un analgésico eficaz (Johnston 2004).

Estos datos están de acuerdo con resultados recientes en los que la artritis inducida por colágeno resultó en una disminución en el umbral para los estímulos térmicos y mecánicos, comenzando el día del inicio. Esto se acompañó de una mayor respuesta inflamatoria en los astrocitos de la médula espinal, y el tratamiento con anti-TNF fue profundamente analgésico y también restauró los cambios inflamatorios en los astrocitos (Inglis JJ 2007). Estos resultados indican que la regulación del dolor puede estar influida por la inflamación periférica y también puede revertirse mediante una potente terapia antiinflamatoria.

En conjunto, es importante comprender la relación entre la entrada nociceptiva periférica (debido a las articulaciones inflamadas), la actividad del NS autónomo, los sistemas moduladores del dolor endógenos y la inflamación del SNC para los síntomas en pacientes con AR, y puede conducir a mejores estrategias en el tratamiento de los mecanismos del dolor, así como fatiga.

Imágenes El dolor se puede conceptualizar como un estado principalmente motivacional para inducir un impulso conductual con el propósito de restaurar la homeostasis. La multidimensionalidad de la percepción del dolor está respaldada por estudios que utilizan imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) para evaluar la activación cerebral durante el dolor provocado por estímulos en sujetos humanos. Estos estudios han documentado la activación de áreas cerebrales tradicionalmente asociadas con la percepción de características sensoriales (p. cortezas somatosensoriales) y regiones asociadas con aspectos emocionales y motivacionales del dolor (corteza prefrontal (PFC), corteza cingulada anterior (ACC) y corteza insular (IC)). Además, también se activan áreas del cerebro implicadas en la regulación del sistema nervioso autónomo y la modulación del dolor endógeno. En un estudio reciente de fMRI de pacientes con dolor lumbar crónico (LBP), la activación de la corteza somatosensorial solo se observó durante breves períodos de aumento espontáneo de la intensidad del dolor. Durante los períodos de dolor lumbar en curso, solo las regiones del cerebro de importancia para los aspectos emocionales y cognitivos del dolor (es decir, corteza prefrontal y cingulado) se activaron (Baliki 2006). Estos hallazgos indican que la percepción del dolor crónico continuo requiere una participación muy limitada de las áreas somatosensoriales puras. Estos resultados están de acuerdo con dos estudios recientes de tomografía por emisión de positrones (PET) de dolor en las articulaciones. En los pacientes con dolor debido a la artrosis de rodilla, se informó un aumento de la actividad en la corteza prefrontal, el cíngulo y la ínsula durante el dolor artrítico en comparación con el dolor por calor experimental (Kulkarni 2007). En consecuencia, en otro estudio PET, Schweinhardt et al.

(Schweinhardt 2008) informaron una activación más fuerte en la corteza prefrontal dorsolateral en respuesta al dolor articular provocado en pacientes con AR en comparación con el dolor por calor experimental. Los resultados se interpretaron como una mayor activación de las áreas implicadas en el procesamiento emocional y cognitivo de los estímulos nocivos, lo que refleja la mayor prominencia emocional del dolor clínico en comparación con el dolor experimental y la importancia de las estrategias de afrontamiento que pueden influir en la percepción del dolor crónico. En voluntarios sanos, la activación de la corteza prefrontal está relacionada con el grado de ansiedad durante la experiencia del dolor experimental (Ochsner 2006) y se ha informado que la corteza prefrontal se activa de manera más consistente en estudios de dolor clínico en comparación con estudios de dolor experimental ( Apkarian 2005). Poco se sabe sobre la relación entre la actividad relacionada con el dolor cerebral, los síntomas clínicos, el grado de inflamación sistémica y las diversas estrategias de afrontamiento.

El objetivo del estudio Nuestra hipótesis es que los pacientes con AR tienen un aumento generalizado de la sensibilidad al dolor (es decir, no se limita a las articulaciones inflamadas) y que este aumento de la sensibilidad al dolor está mediado por un aumento de la inflamación del sistema nervioso central que afecta la capacidad de reclutar mecanismos moduladores del dolor endógenos. de manera negativa. Además, planteamos la hipótesis de que el tratamiento con antagonistas del TNF, además de la reducción de la inflamación periférica, también afecta la inflamación del sistema nervioso central y mejora la capacidad de activar los mecanismos moduladores del dolor endógenos, reduciendo así el dolor y otros síntomas (es decir, fatiga).

El estudio aborda las siguientes preguntas:

1. ¿Los pacientes con AR exhiben una mayor sensibilidad a la estimulación dolorosa aleatoria en una articulación inflamada y en un área neutral sin dolor, respectivamente, en comparación con los controles sanos?
2. ¿Difiere el patrón de activación cerebral evaluado por fMRI entre pacientes y controles durante la estimulación dolorosa experimental en un área dolorosa (articulación inflamada) y no dolorosa (miniatura)?
3. ¿Se pueden relacionar las alteraciones en la actividad del sistema nervioso autónomo con la sensibilidad al dolor, el procesamiento cerebral de estímulos nocivos y/o el grado de inflamación en pacientes con AR?
4. ¿Puede la percepción subjetiva de la fatiga estar relacionada con alguno de los siguientes? sensibilidad al dolor, anomalías en el procesamiento del dolor cerebral, parámetros inflamatorios y actividad autonómica?
5. ¿Cómo se ven afectados los parámetros anteriores por el tratamiento con un antagonista del TNF (adalimumab) en comparación con el placebo?

Se reclutarán para el estudio pacientes con AR activa y respuesta incompleta al metotrexato (MTX), así como sujetos clínicos sanos. Los pacientes con AR y los controles se compararán en relación con los umbrales de presión del dolor, el procesamiento del dolor mediante resonancia magnética funcional del cerebro, la actividad en el sistema nervioso autónomo y los marcadores inflamatorios en muestras de sangre, así como la evaluación del dolor y la fatiga mediante evaluaciones estandarizadas. Después de la inclusión, los pacientes con AR serán aleatorizados en tratamiento activo (A) y grupo de control con placebo (B) mediante procedimientos estandarizados para estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. El grupo de tratamiento recibirá adalimumab directamente después de la evaluación inicial y posteriormente durante el estudio. El grupo de control con placebo recibirá inyecciones de placebo al inicio del estudio, dos semanas y cuatro semanas y, posteriormente, adalimumab. El objetivo general del estudio es obtener un mayor conocimiento sobre el procesamiento del dolor y la fatiga en la AR, y cómo estas condiciones se ven influenciadas por el tratamiento con bloqueo de TNF con adalimumab.