Biomarker choroby Gauchera: BioGaucher (BioGaucher) (BioGaucher)

Choroba Gauchera (GD) jest lizosomalnym zaburzeniem spichrzeniowym dziedziczonym autosomalnie recesywnie. Występowanie choroby jest spowodowane dziedzicznym niedoborem glukocerebrozydazy, enzymu lizosomalnego, który dzieli glukocerebrozyd na glukozę i ceramidy. Niezmetabolizowane glukocerebrozydy są magazynowane w całym układzie siateczkowo-śródbłonkowym. Nagromadzenie makrofagów wzbogaconych w glikolipidy ustanawia zjawisko patoanatomiczne, tak zwane komórki Gauchera, które można zweryfikować za pomocą mikroskopii świetlnej dotkniętych tkanek. Markery aktywacji makrofagów, takie jak enzym chitotriozydaza lub CCL18, są parametrami, które podążają za przebiegiem GD.

Choroba Gauchera jest najczęściej dziedziczną sfingolipidozą w populacji ogólnej oraz u Żydów aszkenazyjskich, u których częstość występowania jest znacznie wyższa (1:450). Gen kodujący glukocerebrozydazę znajduje się na długim ramieniu chromosomu 1 i obejmuje 11 eksonów. Do tej pory opisano ponad 200 różnych mutacji u pacjentów z chorobą Gauchera, głównie mutacje zmiany sensu. Ponadto wykryto mutacje przesunięcia ramki odczytu i miejsca splicingu, a także insercje i delecje. Częstsze mutacje to N370S, L444P, IVS2+1G>A, c.84insG, R463C i R496H.

Obraz kliniczny jest niejednorodny. Klasyczny fenotyp charakteryzuje się zajęciem narządów trzewnych (hepatosplenomegalia) i układu kostnego (nacieki szpiku kostnego aż do zawałów kości i patologicznych złamań). Ponadto zgłaszane są kolejne zmiany liczby krwinek, niedokrwistość i małopłytkowość.

Poważne rozróżnienie polega na pojawianiu się objawów neurologicznych (padaczka miokloniczna, wodogłowie, zaburzenia ruchu gałki ocznej). Toczy się dyskusja, czy klasyfikacja na trzy typowe typy chorób (typ 1: postać z postępem nieneuropatycznym, typ 2: postać z ostrym postępem neuronopatii, typ 3: postać z przewlekłym postępem neuronopatii) jest nadal aktualna, ponieważ nie odzwierciedla w wystarczającym stopniu rzeczywistość obrazu klinicznego. Wyraźna zależność genotyp-fenotyp nie istnieje. Te same mutacje DNA są wykrywane u pacjentów z wyraźnymi różnicami w progresji choroby. Wyjątkiem jest mutacja N370S, którą do tej pory wykrywano jedynie w przypadku form progresji trzewnej (typ 1). Przynajmniej wynik przypadków zaburzeń nieneuropatycznych mógłby zostać poprawiony przez wprowadzenie i powszechną dostępność terapii enzymatycznej. W ramach tego rodzaju terapii następuje zmniejszenie wielkości wątroby i śledziony oraz normalizacja parametrów hemogramu.

Nowe metody, takie jak spektrometria mas, dają duże szanse na scharakteryzowanie specyficznych przemian metabolicznych we krwi (osoczu) pacjentów dotkniętych chorobą, co pozwala na wcześniejsze rozpoznanie choroby w przyszłości, z większą czułością i specyficznością. W badaniu pilotażowym lizo-glikozylosfingozyna została określona jako czuły i specyficzny biomarker (patrz załączony manuskrypt). Jest to produkt metaboliczny, który prawdopodobnie bierze udział w patofizjologii choroby. Dlatego celem badania jest walidacja tego nowego markera biochemicznego z krwi pacjentów dotkniętych chorobą, pomagając innym pacjentom we wczesnej diagnozie, a tym samym z wcześniejszym leczeniem.