Początkowe nasilenie i skuteczność leków przeciwdepresyjnych w przypadku zaburzeń lękowych: metaanaliza danych indywidualnego pacjenta

Projekt badania:

Proponowany projekt to metaanaliza danych indywidualnych pacjentów. Badacze zbiorą dane z 29 randomizowanych kontrolowanych badań leków przeciwdepresyjnych drugiej generacji (konkretnie: paroksetyny, paroksetyny o kontrolowanym uwalnianiu (CR), duloksetyny i fluoksetyny) pod kątem krótkotrwałego leczenia zaburzeń lękowych, w tym łącznie około 8800 uczestników . Zaburzenia lękowe objęte proponowanym projektem to zespół lęku uogólnionego (GAD), zespół lęku społecznego (SAD), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD), zespół stresu pourazowego (PTSD) i zespół lęku napadowego (PD). Uogólnione liniowe modele mieszane zostaną wykorzystane do zbadania, czy początkowe nasilenie objawów jest związane ze skutecznością leku przeciwdepresyjnego.

Plan analizy statystycznej:

Dla każdego zaburzenia zostanie przeprowadzona oddzielna analiza podłużna. W przypadku GAD, SAD, OCD i PTSD zostaną użyte liniowe modele mieszane; dla PD zastosowany zostanie uogólniony liniowy model mieszany (wielopoziomowa ujemna regresja dwumianowa), ponieważ zmienna zależna dla tego zaburzenia (liczba napadów paniki) jest zmienną dyskretną. Estymacja największej wiarygodności zostanie wykorzystana jako metoda estymacji dla liniowych modeli mieszanych, podczas gdy aproksymacja Laplace'a zostanie wykorzystana jako metoda estymacji dla wielopoziomowej ujemnej regresji dwumianowej dla PD. We wszystkich modelach okazja do pomiaru reprezentuje poziom 1, uczestnicy reprezentują poziom 2, a próba reprezentuje poziom 3. Interesującą miarą efektu jest zmiana objawów od wartości wyjściowej, z wyjątkiem PD, dla którego miarą efektu będącego przedmiotem zainteresowania jest całkowita liczba ataków paniki na dwa tygodnie.

Początkowy model zostanie zbudowany poprzez uwzględnienie wszystkich efektów stałych będących przedmiotem zainteresowania, niezależnie od ich istotności. Obejmują one początkową ciężkość, grupę leczoną i współzmienne (patrz poniżej). Uwzględnione zostaną terminy liniowe i kwadratowe określające czas (w dniach od linii bazowej). W przypadku każdego uczestnika zastosowane zostaną rzeczywiste daty wizyt (jeśli są dostępne), a nie zamierzone tygodniowe daty wizyt. Uwzględnione zostaną również następujące interakcje dwu- i trójczynnikowe: dotkliwość x grupa, dotkliwość x czas liniowy, grupa x czas liniowy, dotkliwość x grupa x czas liniowy, dotkliwość x czas kwadratowy, grupa x czas kwadratowy, dotkliwość x grupa x kwadratowy czas.

Korzystając z tego pierwszego modelu, struktura wariancji-kowariancji zagnieżdżonych danych będzie modelowana z uwzględnieniem efektów losowych. Uwzględnione zostaną efekty losowe dla badania, podmiotu i czasu (liniowego i kwadratowego), a także różne struktury kowariancji (nieustrukturyzowane, autokorelowane błędy, Toeplitza itp.). Do oszacowania zostanie wykorzystana ograniczona maksymalna wiarygodność (REML), a najlepiej dopasowany model zostanie wybrany na podstawie kryterium informacyjnego Akaike (AICc).

W tym najlepiej dopasowanym modelu do wybrania znaczących efektów stałych zostanie zastosowana selekcja wsteczna z maksymalnym prawdopodobieństwem (ML). Nieistotne warunki interakcji zostaną usunięte z modelu (chyba że trójczynnikowa interakcja czasu grupy x dotkliwość x (liniowa lub kwadratowa) jest istotna, w którym to przypadku wszystkie dwukierunkowe interakcje i efekty główne wykorzystujące te zmienne zostaną zachowane ). Najlepiej dopasowany model zostanie ponownie wybrany na podstawie kryterium informacyjnego Akaike (AICc).

Zmienne towarzyszące: Testowane będą modele z następującymi zmiennymi towarzyszącymi i bez nich: wiek, płeć i czas trwania choroby (jeśli są dostępne). Uwzględniony zostanie tylko efekt główny tych współzmiennych; nie zostaną uwzględnione żadne interakcje z innymi zmiennymi.

Brakujące dane: Zmienne linii bazowej (takie jak początkowa dotkliwość) prawdopodobnie są zasadniczo kompletne, ale niektóre wyniki zmian mogą być nieobecne z powodu porzucenia lub pominięcia okazji pomiaru. Przyjmuje się założenie, że tych danych brakuje losowo (MAR), to znaczy: brak zmiennej zależnej może zależeć od obserwowanych zmiennych (takich jak poprzednie wyniki objawów lub współzmienne), ale nie zależy od wartości nieobserwowanej ( brak) zmiennej. Gdy MAR jest spełniony, model mieszany daje obiektywne oszacowania współczynników i błędów standardowych, nawet jeśli brakuje niektórych danych i nie są wymagane żadne inne metody postępowania z brakującymi danymi.