Initial svårighetsgrad och antidepressiv effekt för ångeststörningar: en metaanalys av individuell patientdata

Studera design:

Det föreslagna projektet är en individuell patientdatametaanalys. Utredarna kommer att sammanställa data från 29 randomiserade kontrollerade studier av andra generationens antidepressiva läkemedel (specifikt: paroxetin, paroxetin kontrollerad frisättning (CR), duloxetin och fluoxetin) för korttidsbehandling av en ångestsjukdom, inklusive totalt cirka 8 800 deltagare . De ångeststörningar som ingår i det föreslagna projektet är generaliserat ångestsyndrom (GAD), socialt ångestsyndrom (SAD), tvångssyndrom (OCD), posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) och panikångest (PD). Generaliserade linjära blandade modeller kommer att användas för att undersöka om den initiala symtomens svårighetsgrad är relaterad till antidepressiv effekt.

Statistisk analysplan:

En separat longitudinell analys kommer att utföras för varje störning. För GAD, SAD, OCD och PTSD kommer linjära blandade modeller att användas; för PD kommer en generaliserad linjär blandad modell (negativ binomial regression i flera nivåer) att användas, eftersom den beroende variabeln för denna störning (antal panikattacker) är en diskret räkningsvariabel. Maximal likelihood-uppskattning kommer att användas som uppskattningsmetod för de linjära blandade modellerna, medan Laplace-approximation kommer att användas som uppskattningsmetod för den negativa binomialregressionen i flera nivåer för PD. I alla modeller representerar mättillfällen nivå 1, deltagarna representerar nivå 2 och försök representerar nivå 3. Effektmåttet av intresse är förändringen i symtom från baslinjen, förutom för PD, för vilken effektmåttet av intresse är det totala antalet panikattacker per två veckor.

Den initiala modellen kommer att byggas genom att inkludera alla fasta effekter av intresse, oavsett betydelse. Dessa inkluderar initial svårighetsgrad, behandlingsgrupp och kovariater (se nedan). Linjära och kvadratiska termer för tid (i dagar sedan baslinjen) kommer att inkluderas. För varje deltagare kommer de faktiska besöksdatumen att användas (om sådana finns) snarare än det avsedda veckovisa besöksdatumet. Följande två- och trevägsinteraktioner kommer också att inkluderas: svårighetsgrad x grupp, svårighetsgrad x linjär tid, grupp x linjär tid, svårighetsgrad x grupp x linjär tid, svårighetsgrad x kvadratisk tid, grupp x kvadratisk tid, svårighetsgrad x grupp x kvadratisk tid.

Med denna första modell kommer varians-kovariansstrukturen för de kapslade data att modelleras genom att inkludera slumpmässiga effekter. Slumpmässiga effekter för studie, ämne och (linjär och kvadratisk) tid, samt olika kovariansstrukturer (ostrukturerade, autokorrelerade fel, Toeplitz, etc.) kommer att beaktas. Begränsad maximal sannolikhet (REML) kommer att användas för uppskattning, och den bäst passande modellen kommer att väljas baserat på Akaike Information Criterion (AICc).

I denna bäst passande modell kommer bakåtval med maximal sannolikhet (ML) att användas för att välja de signifikanta fasta effekterna. Icke-signifikanta interaktionstermer kommer att tas bort från modellen (såvida inte trevägsinteraktionen av grupp x svårighetsgrad x (linjär eller kvadratisk) tid är signifikant, i vilket fall alla tvåvägsinteraktioner och huvudeffekter som använder dessa variabler kommer att behållas ). Den bäst passande modellen kommer återigen att väljas baserat på Akaike Information Criterion (AICc).

Kovariater: Modeller med och utan följande kovariater kommer att testas: ålder, kön och sjukdomslängd (om tillgängligt). Endast huvudeffekten av dessa kovariater kommer att inkluderas; inga interaktioner med andra variabler kommer att inkluderas.

Saknade data: Baslinjevariabler (som initial svårighetsgrad) är sannolikt i stort sett fullständiga, men vissa förändringspoäng saknas sannolikt på grund av avhopp eller missade mättillfällen. Antagandet görs att dessa data saknas slumpmässigt (MAR), det vill säga: avsaknaden av den beroende variabeln kan bero på observerade variabler (såsom tidigare symptompoäng eller kovariater), men det beror inte på värdet av den oobserverade ( saknas) variabel. När MAR gäller, ger den blandade modellen opartiska uppskattningar av koefficienter och standardfel även när vissa data saknas, och inga andra metoder för att hantera saknade data krävs.