Initiële ernst en werkzaamheid van antidepressiva bij angststoornissen: een meta-analyse van individuele patiëntgegevens

Studie opzet:

Het voorgestelde project is een meta-analyse van individuele patiëntgegevens. De onderzoekers zullen gegevens verzamelen van 29 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar antidepressiva van de tweede generatie (met name: paroxetine, paroxetine gecontroleerde afgifte (CR), duloxetine en fluoxetine) voor de kortdurende behandeling van een angststoornis, met in totaal ongeveer 8.800 deelnemers. . De angststoornissen die deel uitmaken van het voorgestelde project zijn gegeneraliseerde angststoornis (GAD), sociale angststoornis (SAD), obsessief-compulsieve stoornis (OCD), posttraumatische stressstoornis (PTSS) en paniekstoornis (PD). Gegeneraliseerde lineaire gemengde modellen zullen worden gebruikt om te onderzoeken of de ernst van de initiële symptomen verband houdt met de werkzaamheid van antidepressiva.

Statistisch analyseplan:

Voor elke aandoening wordt een aparte longitudinale analyse uitgevoerd. Voor GAD, SAD, OCS en PTSD worden lineaire gemengde modellen gebruikt; voor PD zal een gegeneraliseerd lineair gemengd model (negatieve binominale regressie op meerdere niveaus) worden gebruikt, aangezien de afhankelijke variabele voor deze stoornis (aantal paniekaanvallen) een discrete telvariabele is. Maximale waarschijnlijkheidsschatting zal worden gebruikt als schattingsmethode voor de lineaire gemengde modellen, terwijl Laplace-benadering zal worden gebruikt als schattingsmethode voor de negatieve binominale regressie op meerdere niveaus voor PD. In alle modellen vertegenwoordigt meetgelegenheid niveau 1, deelnemers vertegenwoordigen niveau 2 en trial vertegenwoordigt niveau 3. De effectmaat van belang is de verandering in symptomen vanaf baseline, behalve voor PD, waarvoor de effectmaat van belang het totale aantal paniekaanvallen per twee weken is.

Het initiële model zal worden gebouwd door alle vaste effecten van belang op te nemen, ongeacht de significantie. Deze omvatten aanvankelijke ernst, behandelingsgroep en covariaten (zie hieronder). Lineaire en kwadratische termen voor tijd (in dagen sinds baseline) zullen worden opgenomen. Voor elke deelnemer worden de daadwerkelijke bezoekdata gebruikt (indien beschikbaar) in plaats van de beoogde wekelijkse bezoekdatum. De volgende twee- en drieweginteracties worden ook opgenomen: ernst x groep, ernst x lineaire tijd, groep x lineaire tijd, ernst x groep x lineaire tijd, ernst x kwadratische tijd, groep x kwadratische tijd, ernst x groep x kwadratische tijd tijd.

Met behulp van dit eerste model zal de variantie-covariantiestructuur van de geneste gegevens worden gemodelleerd door willekeurige effecten op te nemen. Willekeurige effecten voor studie, onderwerp en (lineaire en kwadratische) tijd, evenals verschillende covariantiestructuren (ongestructureerde, autocorrelerende fouten, Toeplitz, enz.) zullen worden overwogen. Beperkte maximale waarschijnlijkheid (REML) zal worden gebruikt voor schatting, en het best passende model zal worden geselecteerd op basis van het Akaike Information Criterion (AICc).

In dit best passende model wordt achterwaartse selectie met maximale waarschijnlijkheid (ML) gebruikt om de significante vaste effecten te selecteren. Niet-significante interactietermen worden uit het model verwijderd (tenzij de drieweginteractie van groep x ernst x (lineaire of kwadratische) tijd significant is, in welk geval alle tweeweginteracties en hoofdeffecten die deze variabelen gebruiken behouden blijven ). Het best passende model wordt wederom geselecteerd op basis van het Akaike Information Criterion (AICc).

Covariaten: modellen met en zonder de volgende covariaten worden getest: leeftijd, geslacht en ziekteduur (indien beschikbaar). Alleen het hoofdeffect van deze covariaten wordt meegenomen; er worden geen interacties met andere variabelen opgenomen.

Ontbrekende gegevens: basislijnvariabelen (zoals initiële ernst) zijn waarschijnlijk vrijwel compleet, maar sommige veranderingsscores ontbreken waarschijnlijk als gevolg van uitval of gemiste meetmomenten. Er wordt aangenomen dat deze gegevens willekeurig ontbreken (MAR), dat wil zeggen: het ontbreken van de afhankelijke variabele kan afhangen van waargenomen variabelen (zoals eerdere symptoomscores of covariaten), maar het hangt niet af van de waarde van de niet-waargenomen ( ontbrekende) variabele. Wanneer MAR geldig is, levert het gemengde model onbevooroordeelde schattingen van coëfficiënten en standaardfouten op, zelfs als sommige gegevens ontbreken, en zijn er geen andere methoden voor het verwerken van ontbrekende gegevens vereist.