Badanie fazy Ib/IIa oceniające oregowomab i niwolumab w raku nabłonkowym jajnika, jajowodu lub otrzewnej (ORION-01)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda

   • Potrafi zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody (ICF). Pisemną świadomą zgodę należy uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem, które nie są częścią standardowej opieki.
   • Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań protokołu

2. Wiek i populacja docelowa

   • Wiek ≥ 21 lat

   • Potwierdzone histologicznie i/lub cytologicznie rozpoznanie nabłonkowego raka jajnika (surowiczego, jasnokomórkowego, endometrioidalnego, śluzowego, mieszanego i innych), raka jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej
   • Poziom CA 125 w surowicy podczas rejestracji musi być co najmniej dwukrotnie wyższy od górnej granicy normy (GGN) przy użyciu lokalnych zakresów laboratoryjnych
   • Obiektywne dowody nawrotu choroby po wstępnym leczeniu z zamiarem wyleczenia oraz progresji po co najmniej 2 wcześniejszych liniach chemioterapii cytotoksycznej (w tym platyny i taksanu) w zaawansowanym stadium choroby. Pacjenci mogli być wcześniej leczeni bewacyzumabem.

   • Obecność:

     (a) mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST v1.1 ORAZ poziom CA 125 w surowicy przed leczeniem ≥ 2 x GGN w jednym przypadku LUB (b) niemierzalna, ale możliwa do oceny choroba, taka jak wodobrzusze i wysięk opłucnowy, które można przypisać chorobie lub badaniu radiologicznemu nieprawidłowości, które nie spełniają kryteriów RECIST v1.1 ORAZ poziom CA 125 w surowicy przed leczeniem ≥ 2 x GGN w 2 przypadkach w odstępie co najmniej 1 tygodnia LUB (c) niemożliwa do oceny, niemierzalna choroba zdefiniowana w RECIST v1. 1 ORAZ poziom CA 125 przed leczeniem ≥ 2 x GGN przy 2 okazjach w odstępie co najmniej 1 tygodnia

   • Szacunkowa długość życia powyżej 3 miesięcy
   • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

   • Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, zdefiniowana na podstawie następujących lokalnych wyników laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania:

     1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni od badania laboratoryjnego użytego do określenia kwalifikowalności)
     2. Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 2,0 × 109/l
     3. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od badania laboratoryjnego użytego do określenia kwalifikowalności)
     4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (w celu spełnienia tego kryterium pacjentom można przetaczać krew lub leczyć erytropoezę)

     5. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min zgodnie z poniższym wzorem Cockcrofta-Gaulta:

        CrCl u kobiet = [(140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,04]/stężenie kreatyniny w mmol/L

        CrCl mężczyzny = [(140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,23]/kreatynina w surowicy w mmol/L

     6. AspAT i AlAT ≤ 3 × GGN (lub ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
     7. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 × GGN)

   • Powrót ostrych AE z wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, w tym chirurgii i radioterapii, do poziomu wyjściowego lub stopnia CTCAE ≤ 1 przed włączeniem do badania.

     • Pacjenci, u których objawy toksyczności związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową nie powinny ustąpić i (lub) mogą powodować długotrwałe następstwa, takie jak neuropatia obwodowa i ototoksyczność stopnia ≤ 2 wg CTCAE po terapii opartej na związkach platyny, lub nie oczekuje się, że będą zakłócać leczenie objęte badaniem, takie jak łysienie, kwalifikuje się.

3. Status reprodukcyjny

   • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki hCG) w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
   • Brak karmienia piersią

   • WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie abstynencji od heteroseksualnych stosunków seksualnych lub stosowanie metod antykoncepcji, które skutkują odsetkiem niepowodzeń < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 okresów półtrwania niwolumabu (okres półtrwania do 25 dni) plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) łącznie przez 23 tygodnie po ostatnim podaniu IP. Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o udzielenie pacjentce porady, jak osiągnąć odpowiednią kontrolę urodzeń.

     • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (obustronnej resekcji jajników z histerektomią lub bez lub obustronnej ligacja).
     • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, prawidłowo stosowane hormonalne środki antykoncepcyjne, które hamują owulację (stabilność tej samej pigułki przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania), wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.

Kryteria wyłączenia:

1. Wykluczenia specyficzne dla raka

   • Nienabłonkowe guzy jajnika, w tym złośliwe mieszane guzy Müllera (carcinosarcoma) lub guzy jajnika o niskim potencjale złośliwości (tj. guzy graniczne).

   • Aktywne objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z przerzutami do OUN w przeszłości kwalifikują się pod warunkiem, że przeszli napromienianie OUN, są bezobjawowi, nie wymagają radioterapii ani leków przeciwdrgawkowych i mają stabilną chorobę w czasie przesiewowej oceny guza. Ponadto ci pacjenci musieli być albo odstawieni od kortykosteroidów, albo stabilną lub zmniejszającą się dawką ≤ 10 mg prednizolonu na dobę (lub równoważną).
   • Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią. Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanym i leczonym uciskiem rdzenia kręgowego kwalifikują się pod warunkiem, że podczas przesiewowej oceny guza mają stabilną chorobę. Ponadto ci pacjenci musieli być albo odstawieni od kortykosteroidów, albo stabilną lub zmniejszającą się dawką ≤ 10 mg prednizolonu na dobę (lub równoważną).
   • Rak opon mózgowo-rdzeniowych

   • Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu

     o Pacjenci z działającymi cewnikami/urządzeniami do drenażu opłucnej i/lub otrzewnej in situ w momencie włączenia do badania mogą się kwalifikować.

   • wcześniejsze nowotwory złośliwe (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i następujących raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, endometrium, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi), chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania ORAZ brak dodatkowych terapia jest wymagana lub przewiduje się, że będzie wymagana w okresie badania.

2. Ogólne wykluczenia medyczne

   • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
   • Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę wątroby, taką jak marskość wątroby, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej

   • Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilne zaburzenia rytmu/blok serca lub niestabilna dławica piersiowa

     o Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40% lub ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe > 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego) zostaną wykluczeni.

     • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF < 50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
     • Pacjenci ze stabilną arytmią serca, wymagający stałego leczenia przeciwarytmicznego, mogą się kwalifikować.
   • Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
   • Znaczący uraz urazowy lub poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż w celu postawienia diagnozy
   • Przetoka brzuszna w wywiadzie, perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie oraz oznaki lub objawy niedrożności jelit
   • Objawy lub radiologiczne dowody czynnej niedrożności jelit
   • Niegojąca się rana lub owrzodzenie lub złamanie kości w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.

   • Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w trakcie badania lub przed rozpoczęciem badania w następujący sposób:

     (a) Chemioterapia cytotoksyczna: dłuższa niż czas trwania ostatniego cyklu poprzedniego schematu, z co najmniej 6 tygodniami dla nitrozomoczników i mitomycyny-C i co najmniej 2 tygodniami dla wszystkich pozostałych

     (b) Terapia biologiczna (np. przeciwciała): do 2 tygodni

     (c) Terapia hormonalna: Fulwestrant 4 tygodnie; Tamoksyfen 2 tygodnie; inhibitory aromatazy 2 tyg

     (d) Ciągły lub przerywany lek drobnocząsteczkowy: 5 razy dłuższy okres półtrwania (jeśli jest znany), z minimum 2 tygodniami

     (e) środek immunostymulujący (w tym między innymi interferony, interleukina-2 lub inne cytokiny): 4 tygodnie lub 5-krotność okresu półtrwania (jeśli jest znany), w zależności od tego, który okres jest krótszy

     • Wykluczeni są również pacjenci, u których objawy toksyczności związanej z terapią, z wyjątkiem łysienia, neuropatii obwodowej i ototoksyczności (stopień ≤ 2 w skali CTCAE) nie powróciły do ​​stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 w skali CTCAE, również nie ustąpiły.
   • Rozszerzona radioterapia terenowa w ciągu 4 tygodni lub ograniczona radioterapia terenowa w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania. Wykluczeni są również pacjenci, u których toksyczność związana z terapią nie powróciła do stanu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 wg CTCAE. Miejsce poprzedniej radioterapii powinno wykazywać postępującą chorobę, jeśli jest to jedyne miejsce choroby.
   • Zaburzenia napadowe wymagające leków przeciwpadaczkowych
   • Niewydolność nerek wymagająca dializy hemo- lub otrzewnowej
   • Znany stan chorobowy, który w opinii badacza zwiększyłby ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem Badanych Produktów (IP) lub zakłócił interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa
   • Nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania

3. Wyłączenia dotyczące produktów badawczych

   • Inni współbieżni/bieżący systemowi czynniki badawcze

   • Poprzednie przypisanie do leczenia podczas tego badania. Osoby trwale wycofane z udziału w badaniu nie będą mogły ponownie wziąć udziału w badaniu.
   • Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na mysie lub humanizowane przeciwciała lub białko fuzyjne
   • Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane z produktów z komórek jajnika chomika chińskiego lub na jakikolwiek składnik IP
   • Wcześniejsza terapia szczepionką przeciwnowotworową anty-CA 125 lub przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem immunoterapeutycznym swoiście ukierunkowanym na kostymulacja limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych)

   • Czynna, rozpoznana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Pacjenci z autoimmunologicznym zespołem paraneoplastycznym wymagający równoczesnego leczenia immunosupresyjnego są wykluczeni.

     • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, autoimmunologicznymi chorobami tarczycy, którzy obecnie są w stanie eutyreozy lub z resztkową niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, z chorobami skóry (np. zewnętrzny wyzwalacz może być kwalifikowany.

   • Czynne stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (≥ 10 mg/dobę prednizolonu lub jego odpowiednika) lub innych ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (w tym między innymi prednizolonu, deksametazonu, cyklofosfamidu, azatiopryny, metotreksatu, talidomidu i leków przeciwnowotworowych czynnika martwicy nowotworów [TNF]) w ciągu 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania lub przewidywane zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w trakcie badania.

     • Pacjenci, którzy otrzymali doraźnie leki kortykosteroidowe w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą się kwalifikować. Dozwolone jest stosowanie sterydów w dawce zastępczej w przypadku niewydolności kory nadnerczy (pod warunkiem, że jest to ≤ 10 mg/dobę prednizolonu lub jego odpowiednika).
     • Dozwolone jest stosowanie miejscowych, wziewnych, donosowych i do oczu kortykosteroidów oraz ogólnoustrojowych mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu).
   • Historia alloprzeszczepu narządu miąższowego lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych

   • Istniejące wcześniej zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), nabyty ludzki zespół niedoboru odporności (AIDS) lub przewlekłe zapalenie wątroby typu C. Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]). Kwalifikują się również pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu HBsAg) ORAZ niewykrywalnym mianem HBV DNA.

     o U tych pacjentów przed włączeniem do badania należy pobrać DNA HBV. Stosowanie terapii przeciwwirusowej w celu uzyskania odpowiedzi wirusologicznej (tj. niewykrywalnego miana HBV DNA) u pacjentów zakażonych HBV jest dozwolone.

   • Aktywna gruźlica
   • Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
   • Śródmiąższowa choroba płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu i leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem.

4. Inne kryteria wykluczeń

   • Niezdolność do uczestniczenia lub przestrzegania harmonogramu leczenia uzupełniającego