Studie fáze Ib/IIa k vyhodnocení Oregovomabu a nivolumabu u epiteliálního karcinomu ovariálního, tubálního nebo peritoneálního původu (ORION-01)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas

   • Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF). Před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, které nejsou součástí standardní péče, je nutné získat písemný informovaný souhlas.
   • Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky protokolu

2. Věk a cílová populace

   • Věk ≥ 21 let

   • Histologicky a/nebo cytologicky potvrzená diagnóza epiteliálního karcinomu ovária (serózní, světlobuněčný, endometrioidní, mucinózní, smíšený a další), vejcovodu a primárního peritoneálního karcinomu
   • Hladina CA 125 v séru při zápisu musí být alespoň dvojnásobkem horní hranice normálu (ULN) s použitím místních laboratorních rozsahů
   • Objektivní důkaz recidivy onemocnění po počáteční léčbě s kurativním záměrem a progrese po alespoň 2 předchozích liniích cytotoxické chemoterapie (včetně platiny a taxanu) pro pokročilé stadium onemocnění. Pacienti mohli být dříve léčeni bevacizumabem.

   • Přítomnost:

     (a) měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1 A hladina CA 125 v séru před léčbou ≥ 2 x ULN při 1 příležitosti, NEBO (b) neměřitelné, ale hodnotitelné onemocnění, jako je ascites a pleurální výpotky, které lze připsat onemocnění nebo radiologickému vyšetření abnormality, které nesplňují kritéria RECIST v1.1 A hladina CA 125 v séru před léčbou ≥ 2 x ULN ve 2 případech s odstupem alespoň 1 týdne NEBO (c) nehodnotitelné, neměřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1. 1 A hladina CA 125 před léčbou ≥ 2 x ULN při 2 příležitostech s odstupem alespoň 1 týdne

   • Odhadovaná délka života delší než 3 měsíce
   • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

   • Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími místními laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před vstupem do studie:

     1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
     2. Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2,0 × 109/l
     3. Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l (bez transfuze do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
     4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (Pacienti mohou podstoupit transfuzi nebo podstoupit erytropoetickou léčbu, aby splnili toto kritérium)

     5. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce níže:

        Žena CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,04]/sérový kreatinin v mmol/l

        Muž CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,23]/ sérový kreatinin v mmol/l

     6. AST a ALT ≤ 3 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami)
     7. Sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (kromě pacientů se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 × ULN)

   • Obnova akutních AE předchozích protirakovinných terapií, včetně chirurgického zákroku a radioterapie, na výchozí hodnotu nebo stupeň CTCAE ≤ 1 před vstupem do studie.

     • Pacienti s toxicitou přisuzovanou předchozí protinádorové léčbě, u které se buď neočekává vymizení a/nebo může vést k dlouhotrvajícím následkům, jako je periferní neuropatie a ototoxicita CTCAE stupně ≤ 2 po léčbě na bázi platiny, nebo se u nich neočekává, že budou interferovat s léčba ve studii, jako je alopecie, jsou způsobilé.

3. Reprodukční stav

   • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky hCG) do 14 dnů před vstupem do studie.
   • Žádné kojení

   • WOCBP musí souhlasit s dodržováním abstinence od heterosexuálního pohlavního styku nebo používáním antikoncepčních metod, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 5 poločasů nivolumabu (poločas až 25 dní) plus 30 dnů (trvání ovulačního cyklu) celkem 23 týdnů po posledním IP podání. Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby subjektu poradil, jak dosáhnout adekvátní antikoncepce.

     • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii s hysterektomií nebo bez ní nebo bilaterální tubární ligace).
     • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, správně používaná hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci (stabilní na stejné pilulce minimálně 3 měsíce před vstupem do studie), nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.

Kritéria vyloučení:

1. Výluky specifické pro rakovinu

   • Neepiteliální nádory vaječníků, včetně maligních smíšených Müllerových nádorů (karcinosarkom) nebo nádorů vaječníků s nízkým maligním potenciálem (tj. hraniční nádory).

   • Aktivní symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s předchozími metastázami do CNS jsou vhodní za předpokladu, že podstoupili ozáření CNS, jsou asymptomatičtí, nevyžadují léčbu radioterapií nebo antikonvulzivními léky a mají stabilní onemocnění při screeningovém hodnocení nádoru. Navíc tito pacienti museli být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní či klesající dávce ≤ 10 mg prednisolonu denně (nebo ekvivalentu).
   • Komprese míchy není definitivně léčena operací a/nebo ozařováním. Pacienti s dříve diagnostikovanou a léčenou kompresí míchy jsou způsobilí za předpokladu, že mají stabilní onemocnění při screeningovém hodnocení nádoru. Navíc tito pacienti museli být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní či klesající dávce ≤ 10 mg prednisolonu denně (nebo ekvivalentu).
   • Leptomeningeální karcinomatóza

   • Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy

     o Pacienti s funkčními pleurálními a/nebo peritoneálními drenážními katétry/zařízeními in situ v době vstupu do studie mohou být způsobilí.

   • Předchozí malignity (kromě nemelanomových kožních karcinomů a následujících in situ karcinomů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, endometria, cervikálního/dysplazie, melanomu nebo prsu), pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před vstupem do studie A bez dalších terapie je vyžadována nebo se očekává, že bude vyžadována během období studie.

2. Všeobecné lékařské výluky

   • Těhotné nebo kojící ženy
   • Důkazy o významném nekontrolovaném souběžném onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně významného onemocnění jater, jako je cirhóza, nekontrolované velké záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly

   • Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční choroba New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během 3 měsíců před vstupem do studie, nestabilní arytmie/blokáda srdce nebo nestabilní angina pectoris

     o Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % nebo již existující špatně kontrolovanou hypertenzí (systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg navzdory optimální léčbě) budou vyloučeni.

     • Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.
     • Vhodné mohou být pacienti se stabilní srdeční arytmií vyžadující stabilní dávku (dávky) antiarytmické terapie.
   • Závažné infekce během 4 týdnů před vstupem do studie, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie
   • Významné traumatické poranění nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před vstupem do studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie jiného než pro diagnózu
   • Anamnéza břišní píštěle, anamnéza gastrointestinální perforace a známky nebo příznaky střevní obstrukce
   • Symptomy nebo radiologický důkaz aktivní střevní obstrukce
   • Nehojící se rána nebo vřed nebo zlomenina kosti do 3 měsíců před vstupem do studie.

   • Systémová protinádorová léčba během studie nebo před vstupem do studie takto:

     a) Cytotoxická chemoterapie: delší než trvání posledního cyklu předchozího režimu, s minimálně 6 týdny pro nitrosomočoviny a mitomycin-C a minimálně 2 týdny pro všechny ostatní

     (b) Biologická léčba (např. protilátky): až 2 týdny

     (c) Endokrinní terapie: Fulvestrant 4 týdny; tamoxifen 2 týdny; inhibitory aromatázy 2 týdny

     d) Kontinuální nebo intermitentní léčivo s malými molekulami: 5násobek poločasu (pokud je znám), minimálně 2 týdny

     (e) Imunostimulační látka (včetně, ale bez omezení na interferony, interleukin-2 nebo jiné cytokiny): 4 týdny nebo 5násobek poločasu (je-li znám), podle toho, co je kratší

     • Pacienti, kteří se nezotabili z toxicit souvisejících s léčbou, kromě alopecie, periferní neuropatie a ototoxicity (CTCAE stupeň ≤ 2), na výchozí hodnotu nebo CTCAE stupeň ≤ 1, jsou také vyloučeni.
   • Rozšířená terénní radioterapie do 4 týdnů nebo omezená terénní radioterapie do 2 týdnů před vstupem do studie. Vyloučeni jsou také pacienti, kteří se nezlepšili z toxicit souvisejících s léčbou na výchozí hodnotu nebo stupeň CTCAE ≤ 1. Místo předchozí radioterapie by mělo mít známky progresivního onemocnění, pokud je to jediné místo onemocnění.
   • Záchvatová porucha vyžadující antiepileptické léky
   • Renální selhání vyžadující hemo- nebo peritoneální dialýzu
   • Známý zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího zvýšil riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnocených produktů (IP) nebo by narušoval interpretaci výsledků bezpečnosti
   • Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie

3. Výjimky související s testovacími produkty

   • Jiné souběžné/probíhající systémové zkoumané látky

   • Předchozí přiřazení k léčbě během této studie. Subjektům, kterým byla trvale odebrána účast na léčbě ve studii, nebude umožněno znovu vstoupit do studie.
   • Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na myší nebo humanizované protilátky nebo fúzní protein v anamnéze
   • Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v produktech z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku IP
   • Předchozí léčba vakcínou proti rakovině proti CA 125 nebo protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 (včetně jakékoli jiné protilátky nebo imunoterapeutického léku specificky zaměřeného kostimulace T buněk nebo dráhy kontrolních bodů)

   • Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barré syndrom, mnohočetný syndrom skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Pacienti s autoimunitním paraneoplastickým syndromem vyžadující současnou imunosupresivní léčbu jsou vyloučeni.

     • Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, autoimunitními poruchami štítné žlázy, kteří jsou v současné době euthyroidní nebo s reziduální hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (např. může být vhodný externí spouštěč.

   • Aktivní užívání systémových kortikosteroidů (≥ 10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentu) nebo jiných systémových imunosupresivních látek (včetně, ale bez omezení na ně, prednisolonu, dexamethasonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [TNF]) v rámci 2 týdnů před vstupem do studie nebo předpokládaný požadavek na systémovou imunosupresivní medikaci během studie.

     • Pacienti, kteří dostali akutní kortikosteroidy v nízké dávce (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost), mohou být způsobilí. Substituční dávka steroidů při adrenokortikální insuficienci (za předpokladu, že je to ≤ 10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentu) je povolena.
     • Je povoleno použití topických, inhalačních, nazálních a očních kortikosteroidů a systémových mineralokortikoidů (např. fludrokortizon).
   • Anamnéza aloštěpu solidního orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk

   • Preexistující infekce virem lidské imunodeficience (HIV), syndrom získané lidské imunodeficience (AIDS) nebo chronická infekce hepatitidy C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc]) jsou způsobilí. Pacienti s infekcí hepatitidou B (HBV) (definovanou jako s pozitivním HBsAg testem) A nedetekovatelným titrem HBV DNA jsou také způsobilí.

     o HBV DNA musí být u těchto pacientů získána před vstupem do studie. Použití antivirové terapie k dosažení virologické odpovědi (tj. nedetekovatelného titru HBV DNA) u pacientů infikovaných HBV je povoleno.

   • Aktivní tuberkulóza
   • Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před vstupem do studie nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína
   • Intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí a léčbou podezření na plicní toxicitu související s lékem.

4. Další kritéria vyloučení

   • Neschopnost dostavit se nebo dodržet léčbu následného plánování