Studio di fase Ib/IIa per valutare Oregovomab e Nivolumab nel carcinoma epiteliale di origine ovarica, tubarica o peritoneale (ORION-01)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato

   • In grado di comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato (ICF). Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio che non faccia parte dello standard di cura.
   • Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti del protocollo

2. Età e popolazione target

   • Età ≥ 21 anni

   • Diagnosi istologicamente e/o citologicamente confermata di carcinoma ovarico epiteliale (sieroso, a cellule chiare, endometrioide, mucinoso, misto e altri), tube di Falloppio e carcinoma peritoneale primario
   • Il livello sierico di CA 125 al momento dell'arruolamento deve essere almeno il doppio del limite superiore della norma (ULN) utilizzando gli intervalli di laboratorio locali
   • Evidenza obiettiva di recidiva della malattia dopo il trattamento iniziale con intento curativo e di progressione dopo almeno 2 precedenti linee di chemioterapia citotossica (compresi platino e taxano) per la malattia in stadio avanzato. I pazienti possono aver ricevuto un precedente trattamento con Bevacizumab.

   • Presenza di:

     (a) malattia misurabile come definita da RECIST v1.1 E un livello sierico di CA 125 pre-trattamento ≥ 2 x ULN in 1 occasione, OPPURE (b) malattia non misurabile ma valutabile come ascite e versamenti pleurici attribuibili a malattia o esami radiologici anomalie che non soddisfano i criteri RECIST v1.1 E un livello sierico di CA 125 pre-trattamento ≥ 2 x ULN in 2 occasioni ad almeno 1 settimana di distanza, OPPURE (c) malattia non valutabile e non misurabile come definita da RECIST v1. 1 E pre-trattamento CA 125 livello ≥ 2 x ULN in 2 occasioni ad almeno 1 settimana di distanza

   • Aspettativa di vita stimata superiore a 3 mesi
   • Performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1

   • Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio locali ottenuti entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio:

     1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità)
     2. Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2,0 × 109/L
     3. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (senza trasfusione entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità)
     4. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione o ricevere un trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio)

     5. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min secondo la seguente formula di Cockcroft-Gault:

        CrCl femminile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 1,04]/creatinina sierica in mmol/L

        CrCl maschile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 1,23]/creatinina sierica in mmol/L

     6. AST e ALT ≤ 3 × ULN (o ≤ 5 × ULN nei pazienti con metastasi epatiche)
     7. Bilirubina sierica ≤ 1,5 × ULN (tranne i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 × ULN)

   • Recupero di eventi avversi acuti di precedenti terapie antitumorali, tra cui chirurgia e radioterapia, al basale o al grado CTCAE ≤ 1 prima dell'ingresso nello studio.

     • Pazienti con tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale che non si prevede si risolvano e/o possono causare sequele di lunga durata, come neuropatia periferica e ototossicità di grado CTCAE ≤ 2 dopo terapia a base di platino, o che non si prevede interferiscano con trattamento in studio, come l'alopecia, sono ammissibili.

3. Stato riproduttivo

   • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di hCG) entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio.
   • Nessun allattamento al seno

   • Il WOCBP deve accettare di osservare l'astinenza dai rapporti sessuali eterosessuali o utilizzare metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 emivite di Nivolumab (emivita fino a 25 giorni) più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 23 settimane dopo l'ultima somministrazione IP. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il soggetto su come ottenere un adeguato controllo delle nascite.

     • Una donna è considerata in età fertile se non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi consecutivi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale con o senza isterectomia, o tubarica bilaterale legatura).
     • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali usati correttamente che inibiscono l'ovulazione (stabili sulla stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima dell'ingresso nello studio), dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame.

Criteri di esclusione:

1. Esclusioni specifiche del cancro

   • Tumori ovarici non epiteliali, inclusi tumori maligni mulleriani misti (carcinosarcoma) o tumori ovarici con basso potenziale di malignità (cioè tumori borderline).

   • Metastasi sintomatiche attive del sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti con precedenti metastasi al SNC sono ammissibili a condizione che siano stati sottoposti a irradiazione del SNC, siano asintomatici, non richiedano il trattamento con radioterapia o anticonvulsivanti e abbiano una malattia stabile alla valutazione del tumore di screening. Inoltre, questi pazienti non dovevano assumere corticosteroidi o assumevano una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisolone (o equivalente).
   • Compressione del midollo spinale non trattata definitivamente con chirurgia e/o radioterapia. I pazienti con compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata sono ammissibili a condizione che abbiano una malattia stabile alla valutazione del tumore di screening. Inoltre, questi pazienti non dovevano assumere corticosteroidi o assumevano una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisolone (o equivalente).
   • Carcinosi leptomeningea

   • Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti

     o I pazienti con cateteri/dispositivi di drenaggio pleurico e/o peritoneale funzionanti in situ al momento dell'ingresso nello studio possono essere idonei.

   • Precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, colon, endometrio, cervicale/displasia, melanoma o seno) a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio E nessun ulteriore terapia è richiesta, o si prevede che sarà richiesta, durante il periodo di studio.

2. Esclusioni mediche generali

   • Donne in gravidanza o in allattamento
   • Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influenzare la conformità al protocollo o all'interpretazione dei risultati, inclusa una significativa malattia epatica come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore

   • Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio, aritmie instabili/blocco cardiaco o angina instabile

     o Saranno esclusi i pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) < 40% o ipertensione preesistente scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).

     • I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.
     • Possono essere ammissibili i pazienti con aritmia cardiaca stabile che richiedono una o più dosi stabili di terapia antiaritmica.
   • Infezioni gravi entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
   • Lesione traumatica significativa o procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diverso dalla diagnosi
   • Storia di fistola addominale, storia di perforazione gastrointestinale e segni o sintomi di ostruzione intestinale
   • Sintomi o evidenza radiologica di ostruzione intestinale attiva
   • - Ferita o ulcera non cicatrizzante o frattura ossea entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio.

   • Terapia antitumorale sistemica durante lo studio o prima dell'ingresso nello studio come segue:

     (a) Chemioterapia citotossica: maggiore della durata del ciclo più recente del regime precedente, con un minimo di 6 settimane per nitrosouree e mitomicina-C e un minimo di 2 settimane per tutti gli altri

     (b) Terapia biologica (ad esempio, anticorpi): fino a 2 settimane

     (c) Terapia endocrina: Fulvestrant 4 settimane; Tamoxifene 2 settimane; inibitori dell'aromatasi 2 settimane

     (d) Piccole molecole terapeutiche continue o intermittenti: 5 volte l'emivita (se nota), con un minimo di 2 settimane

     (e) Agente immunostimolante (inclusi ma non limitati a interferoni, interleuchina-2 o altre citochine): 4 settimane o 5 volte l'emivita (se nota), qualunque sia la più breve

     • Sono esclusi anche i pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla terapia, eccetto alopecia, neuropatia periferica e ototossicità (grado CTCAE ≤ 2), al basale o grado CTCAE ≤ 1.
   • Radioterapia a campo esteso entro 4 settimane o radioterapia a campo limitato entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. Sono esclusi anche i pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla terapia al basale o di grado CTCAE ≤ 1. Il sito della precedente radioterapia dovrebbe avere evidenza di malattia progressiva se questo è l'unico sito della malattia.
   • Disturbo convulsivo che richiede farmaci antiepilettici
   • Insufficienza renale che richiede dialisi emo o peritoneale
   • Condizione medica nota che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali (IP) o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza
   • Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio

3. Esclusioni relative ai prodotti sperimentali

   • Altri agenti sperimentali sistemici concomitanti/in corso

   • Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio. I soggetti definitivamente ritirati dalla partecipazione al trattamento dello studio non potranno rientrare nello studio.
   • Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi murini o umanizzati o alla proteina di fusione
   • Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti in prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o qualsiasi componente degli IP
   • Terapia precedente con vaccino contro il cancro anti-CA 125 o anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluso qualsiasi altro anticorpo o farmaco immunoterapico mirato specificamente costimolazione delle cellule T o vie di controllo)

   • Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, multiplo sclerosi, vasculite o glomerulonefrite. Sono esclusi i soggetti con sindrome paraneoplastica autoimmune che richiedono un trattamento immunosoppressivo concomitante.

     • Pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato, disturbi autoimmuni della tiroide che sono attualmente eutiroidei o con ipotiroidismo residuo che richiedono solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (ad es. vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno può essere idoneo.

   • Uso attivo di corticosteroidi sistemici (≥ 10 mg/die di prednisolone o equivalente) o altri agenti immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisolone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [TNF]) entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio o necessità anticipata di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio.

     • I pazienti che hanno ricevuto farmaci corticosteroidi per uso acuto a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere idonei. La dose sostitutiva di steroidi nel contesto dell'insufficienza surrenalica (a condizione che sia ≤ 10 mg/die di prednisolone o equivalente) è consentita.
     • È consentito l'uso di corticosteroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici e mineralcorticoidi sistemici (ad esempio fludrocortisone).
   • Storia di allotrapianto di organo solido o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche

   • Preesistente infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), sindrome da immunodeficienza umana acquisita (AIDS) o infezione da epatite C cronica. Sono idonei i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un anticorpo positivo per il test dell'anticorpo centrale dell'epatite B [anti-HBc]). Sono idonei anche i pazienti con infezione da epatite B (HBV) (definita come avente un test HBsAg positivo) E un titolo di HBV DNA non rilevabile.

     o L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima dell'ingresso nello studio. È consentito l'uso della terapia antivirale per ottenere una risposta virologica (cioè un titolo HBV DNA non rilevabile) nei pazienti con infezione da HBV.

   • Tubercolosi attiva
   • Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
   • Malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con l'individuazione e la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.

4. Altri criteri di esclusione

   • Incapacità di partecipare o rispettare il trattamento della programmazione del follow-up