Испытание фазы Ib/IIa по оценке ореговомаба и ниволумаба при эпителиальном раке яичников, трубного или перитонеального происхождения (ORION-01)

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие

   • Способен понять и добровольно подписать форму информированного согласия (ICF). Письменное информированное согласие должно быть получено перед проведением любых конкретных процедур исследования, которые не являются частью стандарта медицинской помощи.
   • Желание и способность соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования протокола

2. Возраст и целевая группа

   • Возраст ≥ 21 года

   • Гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз эпителиальной карциномы яичника (серозной, светлоклеточной, эндометриоидной, муцинозной, смешанной и др.), маточной трубы и первичной карциномы брюшины
   • Уровень СА 125 в сыворотке при зачислении должен как минимум в два раза превышать верхнюю границу нормы (ВГН) с использованием местных лабораторных диапазонов.
   • Объективные доказательства рецидива заболевания после первоначального лечебного лечения и прогрессирования после, по крайней мере, 2 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии (включая платину и таксан) на поздних стадиях заболевания. Пациенты могли ранее получать лечение бевацизумабом.

   • Присутствие:

     (a) поддающееся измерению заболевание, как определено в RECIST v1.1 И уровень CA 125 в сыворотке до лечения ≥ 2 x ULN в 1 случае, ИЛИ (b) неизмеримое, но поддающееся оценке заболевание, такое как асцит и плевральный выпот, связанный с заболеванием или рентгенологическим исследованием. аномалии, которые не соответствуют критериям RECIST v1.1 И уровень CA 125 в сыворотке до лечения ≥ 2 x ULN в 2 случаях с интервалом не менее 1 недели, ИЛИ (c) не поддающееся оценке, не поддающееся измерению заболевание, как определено в RECIST v1. 1 И уровень CA 125 до лечения ≥ 2 x ULN в 2 случаях с интервалом не менее 1 недели

   • Предполагаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
   • Статус эффективности Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0 или 1

   • Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими местными лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до включения в исследование:

     1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель после лабораторного исследования, используемого для определения соответствия требованиям)
     2. Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2,0 × 109/л
     3. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л (без переливания в течение 2 недель после лабораторного исследования, используемого для определения соответствия требованиям)
     4. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты или получать эритропоэтическую терапию, чтобы соответствовать этому критерию)

     5. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин в соответствии с приведенной ниже формулой Кокрофта-Голта:

        Женский CrCl = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,04]/креатинин сыворотки в ммоль/л

        CrCl у мужчин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,23]/ креатинин сыворотки в ммоль/л

     6. АСТ и АЛТ ≤ 3 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень)
     7. Билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН (за исключением пациентов с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 × ВГН)

   • Восстановление острых НЯ предшествующей противоопухолевой терапии, включая хирургическое вмешательство и лучевую терапию, до исходного уровня или уровня CTCAE ≤ 1 до включения в исследование.

     • Пациенты с токсичностью, связанной с предшествующей противоопухолевой терапией, которая либо не разрешится, либо может привести к длительным последствиям, таким как периферическая невропатия и ототоксичность степени CTCAE ≤ 2 после терапии на основе платины, или не ожидается, что они будут мешать лечения на исследовании, таких как алопеция, имеют право.

3. Репродуктивный статус

   • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный тест мочи на беременность (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 14 дней до включения в исследование.
   • Нет грудного вскармливания

   • WOCBP должен согласиться соблюдать воздержание от гетеросексуальных половых контактов или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 5 периодов полувыведения ниволумаба (период полувыведения до 25 дней) плюс 30 дней. дней (продолжительность овуляторного цикла) в общей сложности 23 недели после последнего введения IP. Исследователя или назначенного помощника просят посоветовать субъекту, как добиться адекватного контроля над рождаемостью.

     • Женщина считается способной к деторождению, если она не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев подряд аменорея без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее, двусторонняя трубная лигирование).
     • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, стерилизацию мужчин, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию (стабильный прием одной и той же таблетки в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование), внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны. и медные внутриматочные спирали.

Критерий исключения:

1. Исключения, специфичные для рака

   • Неэпителиальные опухоли яичников, в том числе злокачественные смешанные мюллеровы опухоли (карциносаркома) или опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом (т. е. пограничные опухоли).

   • Активные симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие при условии, что они прошли облучение ЦНС, не имеют симптомов, не нуждаются в лечении лучевой терапией или противосудорожными препаратами и имеют стабильное заболевание при скрининговой оценке опухоли. Кроме того, эти пациенты должны были либо отказаться от кортикостероидов, либо получать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона ≤ 10 мг в день (или эквивалент).
   • Компрессия спинного мозга, окончательно не леченная хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией. Пациенты с ранее диагностированной и пролеченной компрессией спинного мозга имеют право на участие в исследовании при условии, что у них имеется стабильное заболевание при скрининговой оценке опухоли. Кроме того, эти пациенты должны были либо отказаться от кортикостероидов, либо получать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона ≤ 10 мг в день (или эквивалент).
   • Лептоменингиальный карциноматоз

   • Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур

     o Пациенты с функционирующими плевральными и/или перитонеальными дренажными катетерами/устройствами на месте на момент включения в исследование могут иметь право на участие.

   • Злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: рака мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, эндометрия, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы), если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до включения в исследование И никаких дополнительных терапия требуется или предполагается, что она потребуется в течение периода исследования.

2. Общие медицинские исключения

   • Беременные или кормящие женщины
   • Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезное заболевание печени, такое как цирроз, неконтролируемое большое судорожное расстройство или синдром верхней полой вены.

   • Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до включения в исследование, нестабильная аритмия/блокада сердца или нестабильная стенокардия

     o Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% или ранее существовавшей плохо контролируемой гипертонией (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение) будут исключены.

     • Пациенты с известным заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или с ФВ ЛЖ < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
     • Пациенты со стабильной сердечной аритмией, нуждающиеся в стабильной(ых) дозе(ах) антиаритмической терапии, могут иметь право на участие.
   • Тяжелые инфекции в течение 4 недель до включения в исследование, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
   • Значительная травма или серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения в исследование, или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования, кроме как для постановки диагноза.
   • Свищ брюшной полости в анамнезе, перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе и признаки или симптомы кишечной непроходимости
   • Симптомы или рентгенологические признаки активной кишечной непроходимости
   • Незаживающая рана или язва или перелом кости в течение 3 месяцев до включения в исследование.

   • Системная противораковая терапия во время исследования или до включения в исследование следующим образом:

     (а) Цитотоксическая химиотерапия: больше, чем продолжительность самого последнего цикла предыдущей схемы, минимум 6 недель для нитрозомочевины и митомицина-С и минимум 2 недели для всех остальных

     (б) Биологическая терапия (например, антитела): до 2 недель

     в) эндокринная терапия: фулвестрант 4 недели; Тамоксифен 2 недели; ингибиторы ароматазы 2 недели

     (d) Терапия низкомолекулярными препаратами непрерывного или периодического действия: в 5 раз больше периода полувыведения (если известно), но не менее 2 недель.

     (e) Иммуностимулирующее средство (включая, помимо прочего, интерфероны, интерлейкин-2 или другие цитокины): 4 недели или 5-кратный период полувыведения (если известно), в зависимости от того, что короче

     • Исключаются также пациенты, которые не оправились от токсичности, связанной с терапией, за исключением алопеции, периферической невропатии и ототоксичности (степень CTCAE ≤ 2), до исходного уровня или степени CTCAE ≤ 1.
   • Расширенная полевая лучевая терапия в течение 4 недель или ограниченная полевая лучевая терапия в течение 2 недель до включения в исследование. Исключаются также пациенты, которые не оправились от токсичности, связанной с терапией, до исходного уровня или уровня CTCAE ≤ 1. Место предыдущей лучевой терапии должно иметь признаки прогрессирующего заболевания, если это единственное место заболевания.
   • Судорожное расстройство, требующее противоэпилептических препаратов
   • Почечная недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа
   • Известное заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемых продуктов (ИП), или помешать интерпретации результатов по безопасности.
   • Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.

3. Исключения, относящиеся к исследовательским продуктам

   • Другие одновременно действующие/действующие системные исследуемые агенты

   • Предыдущее назначение на лечение во время этого исследования. Субъектам, навсегда отстраненным от участия в исследовании, не будет разрешено повторно участвовать в исследовании.
   • Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на мышиные или гуманизированные антитела или слитый белок в анамнезе.
   • Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеточных продуктов яичников китайского хомячка или любого компонента ИС.
   • Предварительная терапия противораковой вакциной против CA 125 или антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 (включая любые другие антитела или иммунотерапевтические препараты, специально нацеленные на Костимуляция Т-клеток или пути контрольных точек)

   • Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, множественные склероз, васкулит или гломерулонефрит. Субъекты с аутоиммунным паранеопластическим синдромом, требующие одновременного иммуносупрессивного лечения, исключаются.

     • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, которые в настоящее время находятся в эутиреоидном состоянии или с остаточным гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (например, витилиго, псориазом или алопецией), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешний триггер может быть приемлемым.

   • Активное использование системных кортикостероидов (≥ 10 мг/день преднизолона или эквивалента) или других системных иммунодепрессантов (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 2 за несколько недель до включения в исследование или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследования.

     • Пациенты, получившие острые низкие дозы кортикостероидных препаратов (например, однократная доза дексаметазона от тошноты), могут иметь право на участие. Заместительная доза стероидов при недостаточности коры надпочечников (при условии, что это ≤ 10 мг/день преднизолона или его эквивалента) разрешена.
     • Допускается применение местных, ингаляционных, назальных и офтальмологических кортикостероидов и системных минералокортикоидов (например, флудрокортизона).
   • История аллотрансплантата солидного органа или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

   • Ранее существовавшая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), синдром приобретенного иммунодефицита человека (СПИД) или хроническая инфекция гепатита С. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и положительный тест на антитела к ядерному антигену гепатита B [anti-HBc]) имеют право на участие. Пациенты с инфекцией гепатита В (HBV) (определяемой как наличие положительного теста на HBsAg) И неопределяемым титром ДНК HBV также имеют право на участие.

     o ДНК ВГВ должна быть получена у этих пациентов до включения в исследование. Использование противовирусной терапии для достижения вирусологического ответа (т. е. неопределяемого титра ДНК HBV) у пациентов, инфицированных HBV, разрешено.

   • Активный туберкулез
   • Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до включения в исследование или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
   • Интерстициальное заболевание легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению и лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с лекарственными препаратами.

4. Другие критерии исключения

   • Неспособность посещать или соблюдать график последующего наблюдения