Fase Ib/IIa-forsøg til evaluering af Oregovomab og Nivolumab i epitelkræft af ovarie-, tubal- eller peritoneal oprindelse (ORION-01)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke

   • I stand til at forstå og frivilligt underskrive Informed Consent Form (ICF). Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke før undersøgelsesspecifikke procedurer, der ikke er en del af standardbehandling.
   • Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre protokolkrav

2. Alder og målbefolkning

   • Alder ≥ 21 år

   • Histologisk og/eller cytologisk bekræftet diagnose af epitelial ovariecarcinom (serøst, klarcellet, endometrioid, mucinøst, blandet og andre), æggeleder og primært peritonealt karcinom
   • Serum CA 125-niveau ved tilmelding skal være mindst to gange den øvre grænse for normal (ULN) ved brug af lokale laboratorieområder
   • Objektiv evidens for sygdomstilbagefald efter indledende behandling med kurativ hensigt og progression efter mindst 2 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi (inklusive platin og taxan) for sygdom i fremskreden stadium. Patienter kan have modtaget tidligere behandling med Bevacizumab.

   • Tilstedeværelse af:

     (a) målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1 OG et præ-behandlingsserum CA 125-niveau ≥ 2 x ULN ved 1 lejlighed, ELLER (b) ikke-målbar, men evaluerbar sygdom såsom ascites og pleurale effusioner, der kan tilskrives sygdom eller radiologisk abnormiteter, der ikke opfylder RECIST v1.1-kriterier OG et præ-behandlingsserum CA 125-niveau ≥ 2 x ULN ved 2 lejligheder med mindst 1 uges mellemrum, ELLER (c) ikke-evaluerbar, ikke-målbar sygdom som defineret af RECIST v1. 1 OG forbehandling CA 125 niveau ≥ 2 x ULN ved 2 lejligheder med mindst 1 uges mellemrum

   • Estimeret forventet levetid større end 3 måneder
   • Præstationsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1

   • Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende lokale laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før studiestart:

     1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger efter laboratorietest brugt til at bestemme egnethed)
     2. Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2,0 × 109/L
     3. Blodpladeantal ≥ 100 × 109/L (uden transfusion inden for 2 uger efter laboratorietest brugt til at bestemme egnethed)
     4. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (Patienter kan få transfusion eller modtage erytropoietisk behandling for at opfylde dette kriterium)

     5. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gaults formel nedenfor:

        Kvinde CrCl = [(140 - alder i år) x vægt i kg x 1,04]/serumkreatinin i mmol/L

        Han-CrCl = [(140 - alder i år) x vægt i kg x 1,23]/ serumkreatinin i mmol/L

     6. ASAT og ALAT ≤ 3 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hos patienter med levermetastaser)
     7. Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN (undtagen patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 × ULN)

   • Genopretning af akutte AE'er fra tidligere anticancerterapier, inklusive kirurgi og strålebehandling, til baseline eller CTCAE-grad ≤ 1 før studiestart.

     • Patienter med toksicitet tilskrevet tidligere anticancerbehandling, som enten ikke forventes at forsvinde og/eller kan resultere i langvarige følgesygdomme, såsom perifer neuropati og ototoksicitet af CTCAE grad ≤ 2 efter platinbaseret behandling, eller som ikke forventes at interferere med behandling på undersøgelse, såsom alopeci, er berettiget.

3. Reproduktiv status

   • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af hCG) inden for 14 dage før studiestart.
   • Ingen amning

   • WOCBP skal acceptere at observere afholdenhed fra heteroseksuelt samleje eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 5 halveringstider af Nivolumab (halveringstid op til 25 dage) plus 30 dage (varighed af ægløsningscyklus) i i alt 23 uger efter sidste IP-indgivelse. Investigatoren eller en udpeget associeret anmodes om at rådgive forsøgspersonen om, hvordan man opnår tilstrækkelig prævention.

     • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 på hinanden følgende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi eller bilateral tubal ligering).
     • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året inkluderer bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, korrekt anvendte hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning (stabil på den samme pille i minimum 3 måneder før studiestart), hormonfrigivende intrauterine anordninger , og kobber intrauterine anordninger.

Ekskluderingskriterier:

1. Kræftspecifikke udelukkelser

   • Ikke-epiteliale ovarietumorer, herunder maligne blandede Müller-tumorer (carcinosarkom) eller ovarietumorer med lavt malignt potentiale (dvs. borderlinetumorer).

   • Aktive symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS). Patienter med tidligere CNS-metastaser er berettigede, forudsat at de har gennemgået CNS-bestråling, er asymptomatiske, ikke kræver behandling med strålebehandling eller antikonvulsiva og har stabil sygdom ved screening af tumorvurderingen. Derudover skal disse patienter enten have været ude af kortikosteroider eller på en stabil eller faldende dosis på ≤ 10 mg dagligt prednisolon (eller tilsvarende).
   • Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling. Patienter med tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression er berettiget, forudsat at de har stabil sygdom ved screeningen af ​​tumorvurderingen. Derudover skal disse patienter enten have været ude af kortikosteroider eller på en stabil eller faldende dosis på ≤ 10 mg dagligt prednisolon (eller tilsvarende).
   • Leptomeningeal carcinomatose

   • Ukontrolleret pleural effusion(er), perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer

     o Patienter med fungerende pleurale og/eller peritoneale drænkatetre/-anordninger in situ på tidspunktet for studiestart kan være berettigede.

   • Tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft og følgende in situ kræftformer: blære, mave, tyktarm, endometrie, cervikal/dysplasi, melanom eller bryst), medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 2 år før studiestart OG ingen yderligere terapi er påkrævet, eller forventes at være nødvendig, i løbet af undersøgelsesperioden.

2. Generelle medicinske undtagelser

   • Gravide eller ammende kvinder
   • Evidens for signifikant ukontrolleret samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder signifikant leversygdom såsom skrumpelever, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse eller superior vena cava syndrom

   • Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før studiestart, ustabile arytmier/hjerteblokade eller ustabil angina

     o Patienter med en kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % eller allerede eksisterende dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg trods optimal medicinsk behandling) vil blive udelukket.

     • Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier eller LVEF < 50 %, skal være på et stabilt medicinsk regime, som er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant.
     • Patienter med stabil hjertearytmi, der kræver stabile doser af antiarytmisk behandling, kan være berettigede.
   • Alvorlige infektioner inden for 4 uger før studiestart inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
   • Betydelig traumatisk skade eller større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før studiestart, eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra diagnose
   • Anamnese med abdominal fistel, anamnese med gastrointestinal perforation og tegn eller symptomer på tarmobstruktion
   • Symptomer eller radiologiske tegn på aktiv tarmobstruktion
   • Ikke-helende sår eller ulcus eller knoglebrud inden for 3 måneder før studiestart.

   • Systemisk anticancerterapi under undersøgelsen eller før studiestart som følger:

     (a) Cytotoksisk kemoterapi: længere end varigheden af ​​den seneste cyklus af den foregående kur, med mindst 6 uger for nitrosoureas og mitomycin-C og minimum 2 uger for alle andre

     (b) Biologisk terapi (f.eks. antistoffer): op til 2 uger

     (c) Endokrin behandling: Fulvestrant 4 uger; Tamoxifen 2 uger; aromatasehæmmere 2 uger

     (d) Kontinuerlig eller intermitterende lille molekyle terapeutisk: 5 gange halveringstiden (hvis kendt), med mindst 2 uger

     (e) Immunstimulerende middel (herunder, men ikke begrænset til, interferoner, interleukin-2 eller andre cytokiner): 4 uger eller 5 gange halveringstiden (hvis kendt), alt efter hvad der er kortest

     • Patienter, der ikke er kommet sig efter behandlingsrelaterede toksiciteter, undtagen alopeci, perifer neuropati og ototoksicitet (CTCAE grad ≤ 2), til baseline eller CTCAE grad ≤ 1 er også udelukket.
   • Udvidet feltstrålebehandling inden for 4 uger eller begrænset feltstrålebehandling inden for 2 uger før studiestart. Patienter, der ikke er kommet sig efter behandlingsrelaterede toksiciteter til baseline eller CTCAE-grad ≤ 1, er også udelukket. Stedet for tidligere strålebehandling bør have tegn på progressiv sygdom, hvis dette er det eneste sygdomssted.
   • Anfaldslidelse, der kræver antiepileptisk medicin
   • Nyresvigt, der kræver hæmo- eller peritonealdialyse
   • Kendt medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening ville øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af Investigational Products (IP'er) eller forstyrre fortolkningen af ​​sikkerhedsresultater
   • Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne

3. Udelukkelser relateret til undersøgelsesprodukter

   • Andre samtidige/igangværende systemiske undersøgelsesmidler

   • Tidligere opgave til behandling under denne undersøgelse. Forsøgspersoner, der permanent er trukket tilbage fra deltagelse i undersøgelsesbehandling, vil ikke få lov til at genindtræde i undersøgelsen.
   • Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for murine eller humaniserede antistoffer eller fusionsprotein
   • Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske produkter fremstillet i ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller enhver komponent i IP'erne
   • Tidligere behandling med anti-CA 125 cancervaccine eller anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof (herunder ethvert andet antistof eller immunterapeutisk lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje)

   • Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Guillas-syndrom, Sjögren,' multipelt syndrom. sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis. Personer med et autoimmunt paraneoplastisk syndrom, der kræver samtidig immunsuppressiv behandling, er udelukket.

     • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, autoimmune skjoldbruskkirtellidelser, som i øjeblikket er euthyroid eller med resterende hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudsygdomme (f. en ekstern trigger kan være kvalificeret.

   • Aktiv brug af systemiske kortikosteroider (≥ 10 mg/dag prednisolon eller tilsvarende) eller andre systemiske immunsuppressive midler (herunder, men ikke begrænset til, prednisolon, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumorfaktorer inden for TNF-nekrose) uger før studiestart eller forventet behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsen.

     • Patienter, der har modtaget akut, lav dosis kortikosteroidmedicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme), kan være berettigede. Erstatningsdosis steroider i forbindelse med binyrebarksinsufficiens (forudsat at dette er ≤ 10 mg/dag prednisolon eller tilsvarende) er tilladt.
     • Brug af topiske, inhalerede, nasale og oftalmiske kortikosteroider og systemiske mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt.
   • Anamnese med fast organ allotransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation

   • Eksisterende infektion med humant immundefektvirus (HIV), erhvervet humant immundefektsyndrom (AIDS) eller kronisk hepatitis C-infektion. Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overflade antigen [HBsAg] test og et positivt antistof mod hepatitis B kerne antigen [anti-HBc] antistof test) er kvalificerede. Patienter med hepatitis B (HBV)-infektion (defineret som havende en positiv HBsAg-test) OG upåviselig HBV-DNA-titer er også kvalificerede.

     o HBV-DNA skal indhentes hos disse patienter før studiestart. Anvendelse af antiviral terapi for at opnå virologisk respons (dvs. ikke-detekterbar HBV-DNA-titer) hos HBV-inficerede patienter er tilladt.

   • Aktiv tuberkulose
   • Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før undersøgelsens start, eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
   • Interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning og håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet.

4. Andre udelukkelseskriterier

   • Manglende evne til at deltage eller overholde behandling af opfølgningsplanlægning