Phase-Ib/IIa-Studie zur Bewertung von Oregovomab und Nivolumab bei Epithelkrebs ovarischen, tubalen oder peritonealen Ursprungs (ORION-01)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung

   • Kann die Einverständniserklärung (ICF) verstehen und freiwillig unterschreiben. Vor allen studienspezifischen Verfahren, die nicht Teil der Standardbehandlung sind, muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
   • Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Protokollanforderungen einzuhalten

2. Alter und Zielgruppe

   • Alter ≥ 21 Jahre alt

   • Histologisch und/oder zytologisch gesicherte Diagnose eines epithelialen Ovarialkarzinoms (seröses, klarzelliges, endometrioides, muzinöses, gemischtes und andere), Eileiter- und primäres Peritonealkarzinom
   • Der CA 125-Serumspiegel bei der Aufnahme muss mindestens doppelt so hoch sein wie die Obergrenze des Normalwerts (ULN) unter Verwendung lokaler Laborbereiche
   • Objektiver Nachweis eines Wiederauftretens der Krankheit nach anfänglicher kurativer Behandlung und eines Fortschreitens nach mindestens 2 vorangegangenen Linien einer zytotoxischen Chemotherapie (einschließlich Platin und Taxan) für fortgeschrittene Krankheitsstadien. Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab erhalten.

   • Vorhandensein:

     (a) messbare Erkrankung gemäß Definition von RECIST v1.1 UND ein CA 125-Serumspiegel vor der Behandlung ≥ 2 x ULN bei 1 Gelegenheit ODER (b) nicht messbare, aber auswertbare Erkrankung wie Aszites und Pleuraergüsse, die auf eine Erkrankung oder ein radiologisches Symptom zurückzuführen sind Anomalien, die die RECIST v1.1-Kriterien nicht erfüllen UND ein CA 125-Serumspiegel vor der Behandlung ≥ 2 x ULN bei 2 Gelegenheiten im Abstand von mindestens 1 Woche ODER (c) nicht auswertbare, nicht messbare Krankheit gemäß Definition von RECIST v1. 1 UND CA 125-Wert vor der Behandlung ≥ 2 x ULN bei 2 Gelegenheiten im Abstand von mindestens 1 Woche

   • Geschätzte Lebenserwartung mehr als 3 Monate
   • Leistungsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

   • Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden lokalen Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt erhalten wurden:

     1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung)
     2. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 2,0 × 109/L
     3. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung)
     4. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Patienten können transfundiert werden oder eine erythropoetische Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen)

     5. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min gemäß nachstehender Cockcroft-Gault-Formel:

        Weibliche CrCl = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,04]/Serum-Kreatinin in mmol/l

        Männliche CrCl = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,23]/Serum-Kreatinin in mmol/l

     6. AST und ALT ≤ 3 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
     7. Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 × ULN aufweisen)

   • Wiederherstellung akuter UE von früheren Krebstherapien, einschließlich Operation und Strahlentherapie, bis zum Ausgangswert oder CTCAE-Grad ≤ 1 vor Studieneintritt.

     • Patienten mit Toxizitäten, die auf eine vorangegangene Krebstherapie zurückzuführen sind und von denen entweder nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden und/oder zu lang anhaltenden Folgeerscheinungen führen können, wie z Studienbehandlungen wie Alopezie sind förderfähig.

3. Fortpflanzungsstatus

   • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt einen negativen Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente hCG-Einheiten) haben.
   • Kein Stillen

   • WOCBP muss zustimmen, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 5 Halbwertszeiten von Nivolumab (Halbwertszeit bis zu 25 Tage) plus 30 führen Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt 23 Wochen nach der letzten IP-Verabreichung. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Versuchsperson darüber zu beraten, wie eine angemessene Empfängnisverhütung erreicht werden kann.

     • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (beidseitige Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie oder beidseitige Eileiterentfernung) unterzogen hat Ligatur).
     • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, ordnungsgemäß angewendete hormonelle Verhütungsmittel, die den Eisprung hemmen (stabil auf der gleichen Pille für mindestens 3 Monate vor Studienbeginn), hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessaren aus Kupfer.

Ausschlusskriterien:

1. Krebsspezifische Ausschlüsse

   • Nicht-epitheliale Ovarialtumoren, einschließlich maligner gemischter Müller-Tumoren (Karzinosarkom) oder Ovarialtumoren mit geringem malignem Potenzial (d. h. Borderline-Tumoren).

   • Aktive symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit früheren ZNS-Metastasen sind geeignet, sofern sie sich einer ZNS-Bestrahlung unterzogen haben, asymptomatisch sind, keine Behandlung mit Strahlentherapie oder Antikonvulsiva benötigen und bei der Screening-Tumorbeurteilung eine stabile Erkrankung aufweisen. Darüber hinaus müssen diese Patienten entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg Prednisolon (oder Äquivalent) pro Tag erhalten haben.
   • Kompression des Rückenmarks, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde. Patienten mit zuvor diagnostizierter und behandelter Rückenmarkskompression sind teilnahmeberechtigt, sofern sie bei der Screening-Tumorbeurteilung eine stabile Erkrankung aufweisen. Darüber hinaus müssen diese Patienten entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg Prednisolon (oder Äquivalent) pro Tag erhalten haben.
   • Leptomeningeale Karzinomatose

   • Unkontrollierte Pleuraergüsse, Perikardergüsse oder Aszites, die wiederholte Drainageverfahren erfordern

     o Patienten mit funktionierenden Pleura- und/oder Peritonealdrainagekathetern/-geräten in situ zum Zeitpunkt des Studieneintritts können geeignet sein.

   • Frühere bösartige Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und die folgenden In-situ-Krebsarten: Blasen-, Magen-, Dickdarm-, Endometrium-, Zervix-/Dysplasie-, Melanom- oder Brustkrebs), es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt erreicht UND keine weiteren während des Studienzeitraums eine Therapie erforderlich ist oder voraussichtlich erforderlich sein wird.

2. Allgemeine medizinische Ausschlüsse

   • Schwangere oder stillende Frauen
   • Nachweis einer signifikanten unkontrollierten Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich signifikanter Lebererkrankung wie Zirrhose, unkontrollierter schwerer Anfälle oder Superior-Vena-Cava-Syndrom

   • Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt, instabile Arrhythmien/Herzblock oder instabile Angina pectoris

     o Patienten mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % oder vorbestehender schlecht kontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung) werden ausgeschlossen.

     • Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird.
     • Patienten mit stabiler Herzrhythmusstörung, die eine stabile Dosis(en) einer antiarrhythmischen Therapie benötigen, können geeignet sein.
   • Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
   • Signifikante traumatische Verletzung oder größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie außer zur Diagnose
   • Bauchfistel in der Vorgeschichte, Magen-Darm-Perforation in der Vorgeschichte und Anzeichen oder Symptome eines Darmverschlusses
   • Symptome oder radiologischer Nachweis eines aktiven Darmverschlusses
   • Nicht heilende Wunde oder Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt.

   • Systemische Krebstherapie während der Studie oder vor Studieneintritt wie folgt:

     (a) Zytotoxische Chemotherapie: länger als die Dauer des letzten Zyklus des vorherigen Regimes, mit mindestens 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin-C und mindestens 2 Wochen für alle anderen

     (b) Biologische Therapie (z. B. Antikörper): bis zu 2 Wochen

     (c) Endokrine Therapie: Fulvestrant 4 Wochen; Tamoxifen 2 Wochen; Aromatasehemmer 2 Wochen

     (d) Kontinuierliches oder intermittierendes niedermolekulares Therapeutikum: 5-fache Halbwertszeit (falls bekannt), mit einem Minimum von 2 Wochen

     (e) Immunstimulator (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone, Interleukin-2 oder andere Zytokine): 4 Wochen oder 5-fache Halbwertszeit (falls bekannt), je nachdem, welcher Wert kürzer ist

     • Patienten, die sich von therapiebedingten Toxizitäten, mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie und Ototoxizität (CTCAE-Grad ≤ 2), nicht bis zum Ausgangswert oder CTCAE-Grad ≤ 1 erholt haben, sind ebenfalls ausgeschlossen.
   • Extended-Field-Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen oder Limited-Field-Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt. Patienten, die sich von therapiebedingten Toxizitäten bis zum Ausgangswert oder CTCAE-Grad ≤ 1 nicht erholt haben, sind ebenfalls ausgeschlossen. Der Ort der vorherigen Strahlentherapie sollte Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen, wenn dies der einzige Ort der Erkrankung ist.
   • Anfallsleiden, das antiepileptische Medikamente erfordert
   • Nierenversagen, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert
   • Bekannter medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten (IPs) verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde
   • Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können

3. Ausschlüsse im Zusammenhang mit Prüfprodukten

   • Andere gleichzeitige/laufende systemische Prüfsubstanzen

   • Frühere Zuweisung zur Behandlung während dieser Studie. Probanden, die dauerhaft von der Teilnahme an der Studienbehandlung ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder an der Studie teilnehmen.
   • Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf murine oder humanisierte Antikörper oder Fusionsprotein
   • Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellprodukten des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der IPs hergestellt werden
   • Vorherige Therapie mit Anti-CA 125-Krebsimpfstoff oder Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich aller anderen Antikörper oder immuntherapeutischen Arzneimittel, die spezifisch darauf abzielen T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Wege)

   • Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Patienten mit einem paraneoplastischen Autoimmunsyndrom, die eine gleichzeitige immunsuppressive Behandlung benötigen, sind ausgeschlossen.

     • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse, die derzeit euthyreot sind oder mit einer verbleibenden Hypothyreose, die nur eine Hormonsubstitution erfordert, Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten erwartet wird ein externer Auslöser kann geeignet sein.

   • Aktive Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (≥ 10 mg/Tag Prednisolon oder Äquivalent) oder anderen systemischen Immunsuppressiva (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednisolon, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt oder voraussichtlicher Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie.

     • Patienten, die akute, niedrig dosierte Kortikosteroid-Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können geeignet sein. Steroide in Ersatzdosis bei Nebennierenrindeninsuffizienz (unter der Voraussetzung, dass diese ≤ 10 mg/Tag Prednisolon oder Äquivalent beträgt) ist erlaubt.
     • Die Anwendung von topischen, inhalativen, nasalen und ophthalmischen Kortikosteroiden und systemischen Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.
   • Vorgeschichte einer allogenen Transplantation fester Organe oder einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation

   • Vorbestehende Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), erworbenes humanes Immundefizienzsyndrom (AIDS) oder chronische Hepatitis-C-Infektion. Patienten mit einer früheren Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit einer Hepatitis B (HBV)-Infektion (definiert als Patienten mit einem positiven HBsAg-Test) UND einem nicht nachweisbaren HBV-DNA-Titer sind ebenfalls geeignet.

     o Bei diesen Patienten muss vor Studieneintritt HBV-DNA gewonnen werden. Die Anwendung einer antiviralen Therapie zur Erzielung eines virologischen Ansprechens (d. h. nicht nachweisbarer HBV-DNA-Titer) bei HBV-infizierten Patienten ist zulässig.

   • Aktive Tuberkulose
   • Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
   • Interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung und Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.

4. Andere Ausschlusskriterien

   • Unfähigkeit, an der Behandlung oder Nachsorgeplanung teilzunehmen oder diese einzuhalten