Wpływ Dupilumabu (Anty-IL4Rα) na interfejs gospodarz-drobnoustroj w atopowym zapaleniu skóry

Uczestnicy otrzymają nasycającą dawkę dupilumabu (dwa wstrzyknięcia podskórne (podcięte) po 300 mg (łącznie 600 mg)) w dniu 0, a następnie dawkę 300 mg dupilumabu we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (dni 14 i 28).

Open Label Extension (OLE): Uczestnicy rozpoczną 10-tygodniowy OLE w dniu 42, zaczynając od dawki nasycającej dwóch podciętych wstrzyknięć (jednej dawki 300 mg dupilumabu i jednej dawki placebo, w celu ochrony przed maskowaniem/ślepą próbą) Następnie uczestnicy będą kontynuować schemat dawkowania 300 mg dupilumabu we wstrzyknięciach podskórnych co dwa tygodnie do dnia 98.

Wstrzyknięcia podskórne będą podawane w brzuch (z wyjątkiem 2 cali (5 cm) wokół pępka - niedozwolone), uda lub ramiona. Miejsca wstrzyknięć będą zmieniane z każdą dawką.

• MAb IL4Ra
• Dupixent®

• Dupilumab placebo

Uczestnicy otrzymają nasycającą dawkę placebo (dwa podskórne (podcięte) wstrzyknięcia placebo) w dniu 0, a następnie jedną dawkę placebo we wstrzyknięciach podskórnych co 2 tygodnie (dni 14 i 28).

Open Label Extension (OLE): Uczestnicy rozpoczną 10-tygodniowe OLE w dniu 42, zaczynając od dawki wysycającej dupilumabu (dwa wstrzyknięcia podskórne 300 mg (łącznie 600 mg) – ochrona wcześniejszego maskowania/zaślepienie zachowane). Następnie uczestnicy będą utrzymywać schemat 300 mg dupilumabu w podciętych wstrzyknięciach co dwa tygodnie do dnia 98.

Wstrzyknięcia podskórne będą podawane w brzuch (z wyjątkiem 2 cali (5 cm) wokół pępka - niedozwolone), uda lub ramiona. Miejsca wstrzyknięć będą zmieniane z każdą dawką.

• MAb IL4Ra
• Dupixent®

• Dupilumab placebo

Liczebność Staphylococcus aureus (S. aureus) mierzono za pomocą DNA drobnoustrojów (femA qPCR) na zmienionej skórze w dniu 28, pomiar wyraża się we względnych jednostkach tworzących kolonie (rCFU)/cm^2).

Liczebność S. aureus podsumowano jako stosunek średniej geometrycznej (i odpowiadający mu 95% przedział ufności) między ramionami dupilumabu i placebo. Współczynnik średniej geometrycznej podano z modelu ANCOVA ze stałymi efektami dla miejsca klinicznego, ciężkości choroby w dniu 0 (mierzonej za pomocą EASI >21,1 [ciężka] lub ≤21,1 [nieciężka]) i obfitości S. aureus w dniu 0.

Liczebność Staphylococcus aureus (S. aureus) mierzono za pomocą DNA drobnoustrojów (femA qPCR) na zmienionej skórze w dniach 0, 3, 7, 14, 21, 42, 77 i 112.

Liczebność S. aureus podsumowano jako stosunek średniej geometrycznej (GMR) i odpowiadający mu 95% przedział ufności między ramionami dupilumabu i placebo. GMR podano na podstawie liniowego modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów z ustalonym wpływem liczebności S. aureus na zmienioną skórę w dniu 0, grupa leczenia, ośrodek kliniczny, nasilenie choroby w dniu 0, mierzone za pomocą EASI ≥ 21,1 lub < 21,1, punkt czasowy pomiaru (jako zmienna kategoryczna) oraz termin interakcji między grupą leczoną a wcześniej określonymi punktami czasowymi.

Liniowy model mieszany podobny do modelu określonego powyżej był odpowiedni dla każdego zmierzonego punktu czasowego. Model wykorzystano do oszacowania GMR między ramionami leczenia w dniach 77 i 112 oraz stosunku w ramieniu leczenia między dniem 77 a dniem 42 oraz między dniem 112 a dniem 42.

Liczebność Staphylococcus aureus (S. aureus) mierzono za pomocą DNA drobnoustrojów (femA qPCR) na skórze bez uszkodzeń w dniach 0, 3, 7, 14, 21, 28, 42, 77 i 112.

Liczebność S. aureus podsumowano jako stosunek średniej geometrycznej (GMR) i odpowiadający mu 95% przedział ufności między ramionami dupilumabu i placebo. GMR podano na podstawie liniowego modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów ze stałym wpływem na liczebność S. aureus na skórze bez zmian chorobowych w dniu 0, grupie leczenia, miejscu klinicznym, ciężkości choroby w dniu 0, mierzonej za pomocą EASI ≥ 21,1 lub < 21,1, punkt czasowy pomiaru (jako zmienna kategoryczna) oraz termin interakcji między grupą leczoną a wcześniej określonymi punktami czasowymi.

Liniowy model mieszany podobny do modelu określonego powyżej był odpowiedni dla każdego zmierzonego punktu czasowego. Model oszacował GMR między ramionami leczenia w dniach 77 i 112 oraz stosunek w ramieniu leczenia między dniem 77 a dniem 42 oraz między dniem 112 a dniem 42.

Ocena TEWL jest nieinwazyjnym pomiarem in vivo utraty wody w warstwie rogowej naskórka, który służy do scharakteryzowania funkcji bariery skórnej. Podstawowy TEWL = miara linii podstawowej (przed zdjęciem taśmy). Wzrost wartości TEWL wskazuje na uszkodzenie funkcji bariery skórnej.

Podstawowy TEWL mierzono na skórze bez zmian chorobowych i ze zmianami chorobowymi. Podstawowy TEWL podsumowano jako średnią różnicę między ramionami dupilumabu i placebo. Średnią różnicę podano na podstawie dwóch liniowych modeli mieszanych dla powtarzanych pomiarów (zmiana chorobowa i brak zmiany chorobowej) ze stałymi efektami dla grupy leczenia, podstawowego TEWL w dniu 0, ośrodka klinicznego i ciężkości choroby w dniu 0, mierzonej za pomocą EASI ≥ 21,1 lub < 21.1 w dniach 3, 7, 14, 21, 28 i 42. Dwa liniowe modele mieszane, podobne do modeli określonych powyżej, pasowały do ​​każdego mierzonego punktu czasowego. Model wykorzystano do oszacowania średniej różnicy między ramionami leczenia w dniach 77 i 112 oraz stosunku w ramieniu leczenia między dniem 77 a dniem 42 oraz między dniem 112 a dniem 42.

Ocenę bariery skórnej TEWL oceniano przed zdjęciem taśmy i powtórzono po 5, 10 i 15 paskach taśmy. TEWL AUC obliczono stosując regułę trapezów i reprezentuje ona integralność bariery skórnej. Wzrost wartości TEWL wskazuje na uszkodzenie funkcji bariery skórnej.

AUC TEWL mierzono na skórze bez uszkodzeń w dniach 0, 7, 14, 21, 28, 42, 77 i 112. Średnią różnicę (między grupami) podano z liniowego modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów z losowym efektem dla uczestnika i ustalonymi efektami dla grupy leczenia, TEWL AUC w dniu 0, miejscu klinicznym i ciężkości choroby w dniu 0, zmierzone za pomocą EASI ≥ 21.1 lub < 21.1 w dniach 7, 14, 21, 28 i 42.

Liniowy model mieszany podobny do modelu określonego powyżej był odpowiedni dla każdego zmierzonego punktu czasowego. Model wykorzystano do oszacowania średniej różnicy między ramionami leczenia w dniach 77 i 112 oraz średniej różnicy w ramieniu leczenia między dniem 77 a dniem 42 oraz między dniem 112 a dniem 42.

Kolekcja pasków taśmy skórnej składała się z 1 zestawu 15 pasków ze skóry nieuszkodzonej i została zebrana w ramach oceny bariery skórnej TEWL.

Wartości TEWL zmierzone na każdych 5 paskach taśmy wykorzystano do modelowania nachylenia TEWL. Nachylenie TEWL ocenia integralność bariery skórnej. Wzrost wartości TEWL wskazuje na uszkodzenie funkcji bariery skórnej.

Nachylenie TEWL podsumowano jako średnią różnicę (i odpowiadający jej 95% przedział ufności) między ramionami dupilumabu i placebo. Średnią różnicę nachylenia dla każdego dnia podano z liniowego modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów ze stałym efektem dla podstawowego TEWL przed zdjęciem plastra, ramienia leczenia, miejsca klinicznego, ciężkości choroby w dniu 0, mierzonej za pomocą EASI ≥ 21,1 lub < 21,1 , numer paska taśmy i termin interakcji między ramieniem leczenia a numerem paska taśmy.

EASI to złożona ocena (zakres: 0-72) mierząca fizyczne objawy atopowego zapalenia skóry, w tym obszar zajęcia i nasilenie. Składniki ciężkości obejmują: rumień, grudki, otarcia i lichenifikację [0=brak, 1=łagodne, 2=umiarkowane, 3=poważne] dla każdego obszaru ciała (głowa/szyja, tułów, ramiona, nogi). Obszar zaangażowania (%) jest oceniany dla każdego regionu ciała. Powierzchnia i nasilenie każdego obszaru ciała są ważone na podstawie rozmiaru obszaru, a wyniki dla regionu są dodawane do wyniku całkowitego. Wyniki ≤7 uważa się za łagodne, >7 i ≤21 za umiarkowane, a >21 za ciężkie.

Średni wynik EASI w każdej grupie leczenia jest raportowany z liniowego modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów ze stałymi efektami dla EASI w dniu 0, grupy leczenia, ośrodka klinicznego, punktu czasowego pomiaru i terminu interakcji między grupą leczenia a wcześniej określonym czasem punkt(y), Dodatkowo podobny model został dopasowany przy użyciu wszystkich punktów czasowych.

Globalna ocena badacza (IGA) to subiektywna skala mierząca nasilenie choroby. Na podstawie 5-stopniowej skali od 0 (całkowicie czysty) do 4 (poważny). Zdefiniowany wynik 0 = czysty, 1 = prawie czysty, 2 = łagodny, 3 = umiarkowany, 4 = ciężki.

Średni wynik IGA w każdym ramieniu leczenia jest zgłaszany na podstawie liniowego modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów ze stałymi efektami dla IGA w dniu 0, ramieniu leczenia, miejscu klinicznym, ciężkości choroby w dniu 0, mierzonym za pomocą EASI ≥ 21,1 lub < 21,1, punkt czasowy pomiaru oraz termin interakcji między grupą leczoną a wcześniej określonymi punktami czasowymi. Dodatkowo podobny model był dopasowany przy użyciu wszystkich punktów czasowych.

SCORAD jest złożonym wskaźnikiem obejmującym a) ilość/zakres dotkniętej powierzchni ciała, b) subiektywne objawy wizualne analogowe oceny swędzenia i utraty snu [swędzenie: 0 (brak swędzenia) do 10 (najgorsze wyobrażalne swędzenie) / utrata snu: 0 (brak utraty snu) do 10 (najgorsza możliwa do wyobrażenia utrata snu)] oraz c) 6 ocen intensywności choroby [suchość, rumień, obrzęk/grudki, otarcia skóry, lichenifikacja i sączenie/ strupowanie, każda oceniana w skali od 0-3: 0 (brak) , 1 (łagodne), 2 (umiarkowane) i 3 (ciężkie). Wynik mieści się w zakresie od 0 (brak AZS) do 103 (ciężkie).

Średni wynik w skali SCORAD w każdej grupie leczenia podano na podstawie liniowego modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów ze stałymi efektami dla SCORAD w dniu 0, grupie leczenia, miejscu klinicznym, ciężkości choroby w dniu 0, mierzonej za pomocą EASI ≥ 21,1 lub < 21,1, punkt czasowy pomiaru oraz termin interakcji między grupą leczoną a wcześniej określonymi punktami czasowymi. Dodatkowo podobny model był dopasowany przy użyciu wszystkich punktów czasowych.

Skala świądu NRS jest narzędziem oceny używanym do zgłaszania średniej intensywności świądu (swędzenia) uczestnika podczas 24-godzinnego okresu przypominania. Uczestników poproszono o podanie średniego swędzenia odczuwanego w ciągu ostatnich 24 godzin w skali od 0 do 10 [0= brak swędzenia; 10 = najgorszy możliwy do wyobrażenia świąd]).

Średni wynik NRS dla świądu w każdej grupie leczenia jest zgłaszany na podstawie liniowego modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów ze stałymi efektami dla NRS dla świądu w dniu 0, ramieniu leczenia, miejscu klinicznym, ciężkości choroby w dniu 0, mierzonym za pomocą EASI ≥ 21,1 lub < 21,1, punkt czasowy pomiaru i termin interakcji między ramieniem leczenia a wcześniej określonym punktem(-ami) czasowym. Dodatkowo podobny model był dopasowany przy użyciu wszystkich punktów czasowych.