Účinek dupilumabu (Anti-IL4Rα) na rozhraní hostitel-mikrobi u atopické dermatitidy

Účastníci dostanou nasycovací dávku dupilumabu (dvě 300 mg subkutánní (subkutánní) injekce (celkem 600 mg)) v den 0, následovanou 300 mg dávkou dupilumabu subkutánní injekcí každé 2 týdny (dny 14 a 28).

Open Label Extension (OLE): Účastníci zahájí 10týdenní OLE v den 42, počínaje nasycovací dávkou dvou podříznutých injekcí (jedna 300mg dávka dupilumabu a jedna dávka placeba, aby se předešlo maskování/zaslepení) Účastníci pak budou udržovat režim 300 mg dupilumabu subkutánní injekcí každé dva týdny až do 98. dne.

Podříznuté injekce budou podávány do břicha (kromě 2 palců (5 cm) kolem pupku – není povoleno), stehen nebo horní části paží. Místa vpichu se budou střídat s každou dávkou.

• IL4Ra mAb
• Dupixent®

• Dupilumab placebo

Účastníci dostanou úvodní dávku placeba (dvě placeba subkutánní (subkutánní) injekce) v den 0 následovanou jednou dávkou placeba subkutánními injekcemi každé 2 týdny (dny 14 a 28).

Open Label Extension (OLE): Účastníci zahájí 10týdenní OLE v den 42, počínaje nasycovací dávkou dupilumabu (dvě 300 mg subkutánní injekce (celkem 600 mg) – ochrana předchozí maskování/zaslepení zachováno). Účastníci pak budou udržovat režim 300 mg dupilumabu subkutánní injekcí každé dva týdny až do 98. dne.

Podříznuté injekce budou podávány do břicha (kromě 2 palců (5 cm) kolem pupku – není povoleno), stehen nebo horní části paží. Místa vpichu se budou střídat s každou dávkou.

• IL4Ra mAb
• Dupixent®

• Dupilumab placebo

Množství Staphylococcus aureus (S. aureus) bylo měřeno pomocí mikrobiální DNA (femA qPCR) na kůži lézí v den 28, měření je vyjádřeno v relativních jednotkách tvořících kolonie (rCFU)/cm22.

Četnost S. aureus je shrnuta jako geometrický průměrný poměr (a odpovídající 95% interval spolehlivosti) mezi rameny s dupilumabem a placebem. Poměr geometrického průměru je uveden z modelu ANCOVA s fixními účinky pro klinické místo, závažnost onemocnění v den 0 (měřeno pomocí EASI >21,1 [závažné] nebo ≤21,1 [nezávažné]) a abundanci S. aureus v den 0.

Množství Staphylococcus aureus (S. aureus) bylo měřeno pomocí mikrobiální DNA (femA qPCR) na kůži lézí ve dnech 0, 3, 7, 14, 21, 42, 77 a 112.

Četnost S. aureus je shrnuta jako geometrický průměrný poměr (GMR) a odpovídající 95% interval spolehlivosti mezi rameny s dupilumabem a placebem. GMR je hlášeno z lineárního smíšeného modelu pro opakovaná měření s fixními účinky na hojnost S. aureus na kůži lézí v den 0, léčebné rameno, klinické místo, závažnost onemocnění v den 0, měřeno pomocí EASI ≥ 21,1 nebo < 21,1, časový bod měření (jako kategorická proměnná) a interakční termín mezi léčebným ramenem a předem specifikovaným časovým bodem (body).

Pro každý měřený časový bod byl použit lineární smíšený model podobný modelu specifikovanému výše. Model byl použit k odhadu GMR mezi léčebnými rameny ve dnech 77 a 112 a poměru v léčebném rameni mezi dnem 77 a dnem 42 a mezi dnem 112 a dnem 42.

Množství Staphylococcus aureus (S. aureus) bylo měřeno pomocí mikrobiální DNA (femA qPCR) na kůži bez lézí ve dnech 0, 3, 7, 14, 21, 28, 42, 77 a 112.

Četnost S. aureus je shrnuta jako geometrický průměrný poměr (GMR) a odpovídající 95% interval spolehlivosti mezi rameny s dupilumabem a placebem. GMR je hlášeno z lineárního smíšeného modelu pro opakovaná měření s fixními účinky na abundanci S. aureus na kůži bez lézí v den 0, léčebné rameno, klinické místo, závažnost onemocnění v den 0, měřeno pomocí EASI ≥ 21,1 nebo < 21,1, časový bod měření (jako kategorická proměnná) a termín interakce mezi léčebným ramenem a předem specifikovaným časovým bodem (body).

Pro každý měřený časový bod byl použit lineární smíšený model podobný modelu specifikovanému výše. Model odhadl GMR mezi léčebnými rameny ve dnech 77 a 112 a poměr v léčebném rameni mezi dnem 77 a dnem 42 a mezi dnem 112 a dnem 42.

Hodnocení TEWL je neinvazivní in vivo měření ztráty vody přes stratum corneum, které se používá k charakterizaci funkce kožní bariéry. Bazální TEWL = základní míra (před odstraněním pásky). Zvýšení hodnot TEWL ukazuje na poškození funkce kožní bariéry.

Bazální TEWL byla měřena na kůži bez lézí a lézí. Bazální TEWL je shrnuta jako průměrný rozdíl mezi rameny s dupilumabem a placebem. Průměrný rozdíl je uveden ze dvou lineárních smíšených modelů pro opakovaná měření (léze a bez lézí) s fixními účinky pro léčebné rameno, bazální TEWL v den 0, klinické místo a závažnost onemocnění v den 0, jak bylo měřeno pomocí EASI ≥ 21,1 nebo < 21.1 ve dnech 3, 7, 14, 21, 28 a 42. Pro každý měřený časový bod byly vhodné dva lineární smíšené modely podobné modelům specifikovaným výše. Model byl použit k odhadu průměrného rozdílu mezi léčebnými rameny ve dnech 77 a 112 a poměru v léčebném rameni mezi dnem 77 a dnem 42 a mezi dnem 112 a dnem 42.

Hodnocení kožní bariéry TEWL bylo hodnoceno před odlepením pásky a opakováno po 5, 10 a 15 proužcích pásky. TEWL AUC byla vypočtena pomocí lichoběžníkového pravidla a představuje integritu kožní bariéry. Zvýšení hodnot TEWL ukazuje na poškození funkce kožní bariéry.

TEWL AUC byla měřena na kůži bez lézí ve dnech 0, 7, 14, 21, 28, 42, 77 a 112. Průměrný rozdíl (mezi skupinami) je uveden z lineárního smíšeného modelu pro opakovaná měření s náhodným účinkem pro účastníka a fixními účinky pro léčebné rameno, TEWL AUC v den 0, klinické místo a závažnost onemocnění v den 0, jak bylo měřeno pomocí EASI ≥ 21.1 nebo < 21.1 ve dnech 7, 14, 21, 28 a 42.

Pro každý měřený časový bod byl použit lineární smíšený model podobný modelu specifikovanému výše. Model byl použit k odhadu průměrného rozdílu mezi léčebnými rameny ve dnech 77 a 112 a průměrného rozdílu v léčebném rameni mezi dnem 77 a dnem 42 a mezi dnem 112 a dnem 42.

Sbírka proužků kožní pásky se skládala z 1 sady 15 proužků z kůže bez lézí a byla odebrána jako součást hodnocení kožní bariéry TEWL.

Hodnoty TEWL naměřené na každých 5 proužcích pásky byly použity k modelování sklonu TEWL. Sklon TEWL hodnotí integritu kožní bariéry. Zvýšení hodnot TEWL ukazuje na poškození funkce kožní bariéry.

Sklon TEWL je shrnut jako průměrný rozdíl (a odpovídající 95% interval spolehlivosti) mezi rameny s dupilumabem a placebem. Průměrný rozdíl ve sklonu pro každý den je uveden z lineárního smíšeného modelu pro opakovaná měření s fixními účinky pro bazální TEWL před odstraněním pásky, léčebné rameno, klinické místo, závažnost onemocnění v den 0, jak bylo naměřeno pomocí EASI ≥ 21,1 nebo < 21,1 , číslo proužku pásky a termín interakce mezi léčebným ramenem a číslem proužku pásky.

EASI je složené skóre (rozsah: 0-72), které měří fyzické známky atopické dermatitidy, včetně oblasti postižení a závažnosti. Složky závažnosti zahrnují: erytém, papulace, exkoriace a lichenifikace [0=nepřítomné, 1=mírné, 2=střední, 3=závažné] pro každou oblast těla (hlava/krk, trup, paže, nohy). Oblast postižení (%) se posuzuje pro každou oblast těla. Plocha a závažnost každé oblasti těla je vážena na základě velikosti oblasti a skóre oblasti se přičítá k celkovému skóre. Skóre ≤7 se považuje za mírné, >7 a ≤21 za střední a >21 za závažné.

Průměrné skóre EASI v každém léčebném rameni je hlášeno z lineárního smíšeného modelu pro opakovaná měření s fixními účinky pro EASI v den 0, léčebné rameno, klinické místo, časový bod měření a termín interakce mezi léčebným ramenem a předem specifikovaným časem bod(y), Navíc byl použit podobný model pomocí všech časových bodů.

Skóre Investigator Global Assessment (IGA) je subjektivní škála měřící závažnost onemocnění. Na základě 5bodové stupnice od 0 (zcela jasné) do 4 (závažné). Definované skóre 0 = jasné, 1 = téměř jasné, 2 = mírné, 3 = střední, 4 = těžké.

Průměrné skóre IGA v každém léčebném rameni je uvedeno z lineárního smíšeného modelu pro opakovaná měření s fixními účinky pro IGA v den 0, léčebné rameno, klinické místo, závažnost onemocnění v den 0, jak bylo měřeno pomocí EASI ≥ 21,1 nebo < 21,1, časový bod měření a termín interakce mezi léčebným ramenem a předem specifikovanými časovými body. Navíc byl použit podobný model pomocí všech časových bodů.

SCORAD je složený index zahrnující a) množství/rozsah postižené plochy povrchu těla, b) subjektivní symptomy vizuální analogové hodnocení svědění a ztráty spánku [svědění: 0 (žádné svědění) až 10 (nejhorší svědění, jaké si lze představit) / ztráta spánku: 0 (žádná ztráta spánku) do 10 (nejhorší představitelná ztráta spánku)] a c) 6 hodnocení intenzity onemocnění [suchost, erytém, edém/papulace, exkoriace, lichenifikace a vytékání/krustování, každé se stupněm 0–3: 0 (žádné) , 1 (mírná), 2 (střední) a 3 (těžká). Skóre se pohybuje od 0 (žádná AD přítomna) do 103 (závažná).

Průměrné skóre SCORAD v každém léčebném rameni je hlášeno z lineárního smíšeného modelu pro opakovaná měření s fixními účinky pro SCORAD v den 0, léčebné rameno, klinické místo, závažnost onemocnění v den 0, měřeno pomocí EASI ≥ 21,1 nebo < 21,1, časový bod měření a termín interakce mezi léčebným ramenem a předem specifikovanými časovými body. Navíc byl použit podobný model pomocí všech časových bodů.

Pruritus NRS škála je hodnotící nástroj, který se používá k hlášení průměrné intenzity svědění (svědění) účastníka během 24hodinového období, kdy si je pacient vybaví. Účastníci byli požádáni, aby uvedli průměrné svědění za posledních 24 hodin na stupnici 0 - 10 [0= žádné svědění; 10= nejhorší představitelné svědění]).

Průměrné skóre pruritus NRS v každém léčebném rameni je hlášeno z lineárního smíšeného modelu pro opakovaná měření s fixními účinky na pruritus NRS v den 0, léčebné rameno, klinické místo, závažnost onemocnění v den 0, jak bylo měřeno pomocí EASI ≥ 21,1 nebo < 21,1, časový bod měření a termín interakce mezi léčebným ramenem a předem specifikovaným časovým bodem (body). Navíc byl použit podobný model pomocí všech časových bodů.