Efecto de dupilumab (Anti-IL4Rα) en la interfaz huésped-microbio en la dermatitis atópica

Los participantes recibirán una dosis de carga de dupilumab (dos inyecciones subcutáneas (subcutáneas) de 300 mg (un total de 600 mg)) el día 0, seguidas de una dosis de 300 mg de dupilumab mediante inyección subcutánea cada 2 semanas (días 14 y 28).

Extensión de etiqueta abierta (OLE): los participantes comenzarán una OLE de 10 semanas el día 42, comenzando con una dosis de carga de dos inyecciones administradas por subcorte (una dosis de 300 mg de dupilumab y una dosis de placebo, para proteger el enmascaramiento/ciego previo) Luego, los participantes mantendrán un régimen de 300 mg de dupilumab mediante inyección subcutánea cada dos semanas hasta el día 98.

Las inyecciones subcutáneas se administrarán en el abdomen (excepto las 2 pulgadas (5 cm) alrededor del ombligo, no permitidas), los muslos o la parte superior de los brazos. Los sitios de inyección se rotarán con cada dosis.

• MAb IL4Ra
• Dupixent®

• Dupilumab placebo

Los participantes recibirán una dosis de carga de placebo (dos inyecciones subcutáneas (subcutáneas) de placebo) el día 0 seguidas de una dosis de placebo mediante inyecciones subcutáneas cada 2 semanas (días 14 y 28).

Extensión de etiqueta abierta (OLE): los participantes comenzarán una OLE de 10 semanas el día 42, comenzando con una dosis de carga de dupilumab (dos inyecciones subcutáneas de 300 mg (total de 600 mg), protección del enmascaramiento previo/mantenimiento del ciego). Luego, los participantes mantendrán un régimen de 300 mg de dupilumab mediante inyección subcutánea cada dos semanas hasta el día 98.

Las inyecciones subcutáneas se administrarán en el abdomen (excepto las 2 pulgadas (5 cm) alrededor del ombligo, no permitidas), los muslos o la parte superior de los brazos. Los sitios de inyección se rotarán con cada dosis.

• MAb IL4Ra
• Dupixent®

• Dupilumab placebo

La abundancia de Staphylococcus aureus (S. aureus) se midió mediante ADN microbiano (femA qPCR) en la piel lesionada el día 28, la medición se expresa en unidades formadoras de colonias relativas (rCFU)/cm^2).

La abundancia de S. aureus se resume como la relación media geométrica (y el correspondiente intervalo de confianza del 95 %) entre los brazos de dupilumab y placebo. La relación media geométrica se informa a partir de un modelo ANCOVA con efectos fijos para el sitio clínico, la gravedad de la enfermedad en el día 0 (medida por EASI >21,1 [grave] o ≤21,1 [no grave]) y la abundancia de S. aureus en el día 0.

La abundancia de Staphylococcus aureus (S. aureus) se midió mediante ADN microbiano (femA qPCR) en la piel lesionada en los días 0, 3, 7, 14, 21, 42, 77 y 112.

La abundancia de S. aureus se resume como la razón media geométrica (GMR) y el correspondiente intervalo de confianza del 95 % entre los brazos de dupilumab y placebo. La GMR se informa a partir de un modelo mixto lineal para medidas repetidas con efectos fijos para la abundancia de S. aureus en la piel lesionada en el día 0, brazo de tratamiento, sitio clínico, gravedad de la enfermedad en el día 0 medida por EASI ≥ 21,1 o < 21,1, punto temporal de medición (como una variable categórica) y un término de interacción entre el brazo de tratamiento y los puntos de tiempo preespecificados.

Se ajustó un modelo mixto lineal similar al modelo especificado anteriormente para cada punto de tiempo medido. El modelo se usó para estimar la GMR entre los brazos de tratamiento en los días 77 y 112 y la proporción dentro del brazo de tratamiento entre el día 77 y el día 42 y entre el día 112 y el día 42.

La abundancia de Staphylococcus aureus (S. aureus) se midió mediante ADN microbiano (femA qPCR) en piel no lesionada en los días 0, 3, 7, 14, 21, 28, 42, 77 y 112.

La abundancia de S. aureus se resume como la razón media geométrica (GMR) y el correspondiente intervalo de confianza del 95 % entre los brazos de dupilumab y placebo. La GMR se informa a partir de un modelo mixto lineal para medidas repetidas con efectos fijos para la abundancia de S. aureus en la piel no lesionada en el día 0, brazo de tratamiento, sitio clínico, gravedad de la enfermedad en el día 0 medida por EASI ≥ 21,1 o < 21,1, punto de tiempo de medición (como una variable categórica), y un término de interacción entre el brazo de tratamiento y el(los) punto(s) de tiempo preespecificado(s).

Se ajustó un modelo mixto lineal similar al modelo especificado anteriormente para cada punto de tiempo medido. El modelo estimó la GMR entre los brazos de tratamiento en los días 77 y 112 y la proporción dentro del brazo de tratamiento entre el día 77 y el día 42 y entre el día 112 y el día 42.

La evaluación TEWL es una medición in vivo no invasiva de la pérdida de agua a través del estrato córneo que se utiliza para caracterizar la función de barrera de la piel. TEWL basal = medida de referencia (antes de quitar la cinta). Un aumento en los valores de TEWL muestra daño a la función de barrera de la piel.

La TEWL basal se midió en piel lesionada y no lesionada. La TEWL basal se resume como la diferencia media entre los brazos de dupilumab y placebo. La diferencia media se informa a partir de dos modelos mixtos lineales para medidas repetidas (con y sin lesión) con efectos fijos para el brazo de tratamiento, TEWL basal en el día 0, sitio clínico y gravedad de la enfermedad en el día 0 medida por EASI ≥ 21,1 o < 21.1 en los días 3, 7, 14, 21, 28 y 42. Se ajustaron dos modelos mixtos lineales similares a los modelos especificados anteriormente para cada punto de tiempo medido. El modelo se utilizó para estimar la diferencia media entre los brazos de tratamiento en los días 77 y 112 y la relación dentro del brazo de tratamiento entre el día 77 y el día 42 y entre el día 112 y el día 42.

La evaluación de la barrera cutánea TEWL se evaluó antes de quitar la cinta y se repitió después de 5, 10 y 15 tiras de cinta. TEWL AUC se calculó utilizando la regla trapezoidal y representa la integridad de la barrera cutánea. Un aumento en los valores de TEWL muestra daño a la función de barrera de la piel.

El AUC de TEWL se midió en piel no lesionada en los días 0, 7, 14, 21, 28, 42, 77 y 112. La diferencia media (entre grupos) se informa a partir de un modelo mixto lineal para medidas repetidas con un efecto aleatorio para el participante y efectos fijos para el brazo de tratamiento, TEWL AUC en el día 0, sitio clínico y gravedad de la enfermedad en el día 0 medida por EASI ≥ 21.1 o < 21.1 en los días 7, 14, 21, 28 y 42.

Se ajustó un modelo mixto lineal similar al modelo especificado anteriormente para cada punto de tiempo medido. El modelo se utilizó para estimar la diferencia media entre los brazos de tratamiento en los días 77 y 112 y la diferencia media dentro del brazo de tratamiento entre el día 77 y el día 42 y entre el día 112 y el día 42.

La colección de tiras de cinta adhesiva para la piel constaba de 1 juego de 15 tiras de piel no lesionada y se recolectó como parte de la evaluación de la barrera cutánea TEWL.

Los valores de TEWL medidos en cada 5 tiras de cinta se usaron para modelar la pendiente de TEWL. La pendiente TEWL evalúa la integridad de la barrera cutánea. Un aumento en los valores de TEWL muestra daño a la función de barrera de la piel.

La pendiente TEWL se resume como la diferencia media (y el correspondiente intervalo de confianza del 95 %) entre los brazos de dupilumab y placebo. La diferencia media en la pendiente para cada día se informa a partir de un modelo mixto lineal para medidas repetidas con efectos fijos para TEWL basal antes de retirar la cinta, brazo de tratamiento, sitio clínico, gravedad de la enfermedad en el día 0 medida por EASI ≥ 21,1 o < 21,1 , número de tira de cinta y un término de interacción entre el brazo de tratamiento y el número de tira de cinta.

EASI es una puntuación compuesta (rango: 0-72) que mide los signos físicos de la dermatitis atópica, incluido el área afectada y la gravedad. Los componentes de gravedad incluyen: eritema, papulación, excoriación y liquenificación [0=ausente, 1=leve, 2=moderado, 3=grave] para cada región del cuerpo (cabeza/cuello, tronco, brazos, piernas). El área de afectación (%) se evalúa para cada región del cuerpo. El área y la gravedad de cada región del cuerpo se ponderan en función del tamaño de la región y las puntuaciones de la región se suman para obtener la puntuación total. Las puntuaciones ≤7 se consideran leves, >7 y ≤21 se consideran moderadas y >21 se consideran graves.

La puntuación media de EASI en cada brazo de tratamiento se informa a partir de un modelo mixto lineal para medidas repetidas con efectos fijos para EASI en el día 0, brazo de tratamiento, sitio clínico, punto temporal de medición y un término de interacción entre el brazo de tratamiento y el tiempo preespecificado punto(s), Además, se ajustó un modelo similar usando todos los puntos de tiempo.

La puntuación de la Evaluación global del investigador (IGA) es una escala subjetiva que mide la gravedad de la enfermedad. Basado en una escala de 5 puntos de 0 (completamente claro) a 4 (severo). Puntuación definida de 0 = claro, 1 = casi claro, 2 = leve, 3 = moderado, 4 = grave.

La puntuación media de IGA en cada brazo de tratamiento se informa a partir de un modelo mixto lineal para medidas repetidas con efectos fijos para IGA en el día 0, brazo de tratamiento, sitio clínico, gravedad de la enfermedad en el día 0 medida por EASI ≥ 21,1 o < 21,1, punto temporal de medición y un término de interacción entre el brazo de tratamiento y los puntos de tiempo preespecificados. Además, se ajustó un modelo similar usando todos los puntos de tiempo.

SCORAD es un índice compuesto que comprende a) la cantidad/extensión del área de superficie corporal afectada, b) evaluaciones analógicas visuales de síntomas subjetivos de picazón y pérdida de sueño [picazón: 0 (sin picazón) a 10 (peor picazón imaginable) / pérdida de sueño: 0 (sin pérdida de sueño) a 10 (peor pérdida de sueño imaginable)], y c) 6 evaluaciones de la intensidad de la enfermedad [sequedad, eritema, edema/papulación, excoriación, liquenificación y supuración/formación de costras, cada una calificada de 0 a 3: 0 (ninguna) , 1 (leve), 2 (moderado) y 3 (grave). La puntuación varía de 0 (sin DA presente) a 103 (grave).

La puntuación media de SCORAD en cada brazo de tratamiento se informa a partir de un modelo mixto lineal para medidas repetidas con efectos fijos para SCORAD en el día 0, brazo de tratamiento, sitio clínico, gravedad de la enfermedad en el día 0 medida por EASI ≥ 21,1 o < 21,1, punto temporal de medición y un término de interacción entre el brazo de tratamiento y los puntos de tiempo preespecificados. Además, se ajustó un modelo similar usando todos los puntos de tiempo.

La escala Pruritus NRS es una herramienta de evaluación que se utiliza para informar la intensidad promedio del prurito (picazón) de un participante durante un período de recuerdo de 24 horas. Se pidió a los participantes que informaran sobre la picazón promedio experimentada durante las últimas 24 horas en una escala de 0 a 10 [0= ninguna picazón; 10= el peor picor imaginable]).

La puntuación media de Pruritus NRS en cada brazo de tratamiento se informa a partir de un modelo mixto lineal para medidas repetidas con efectos fijos para Pruritus NRS en el día 0, brazo de tratamiento, sitio clínico, gravedad de la enfermedad en el día 0 medida por EASI ≥ 21,1 o < 21,1, punto de tiempo de medición, y un término de interacción entre el brazo de tratamiento y el(los) punto(s) de tiempo preespecificado(s). Además, se ajustó un modelo similar usando todos los puntos de tiempo.