Efeito de Dupilumab (Anti-IL4Rα) na interface hospedeiro-micróbio na dermatite atópica

Os participantes receberão uma dose de ataque de dupilumabe (duas injeções subcutâneas (subcutâneas) de 300 mg (total de 600 mgs)) no dia 0, seguidas de uma dose de 300 mg de dupilumabe por injeção subcutânea a cada 2 semanas (dias 14 e 28).

Extensão de rótulo aberto (OLE): os participantes iniciarão um OLE de 10 semanas no dia 42, começando com uma dose de ataque de duas injeções administradas subcutâneas (uma dose de 300 mg de dupilumabe e uma dose de placebo, a fim de proteger o mascaramento prévio/cego) .Os participantes manterão um regime de 300 mg de dupilumabe por injeção subcutânea a cada duas semanas até o dia 98.

As injeções subcutâneas serão administradas no abdômen (exceto nas 2 polegadas (5 cm) ao redor do umbigo - não permitidas), coxas ou parte superior dos braços. Os locais de injeção serão alternados com cada dose.

• IL4Ra mAb
• Dupixent®

• Dupilumabe placebo

Os participantes receberão uma dose de ataque de placebo (duas injeções subcutâneas (subcutâneas) de placebo) no dia 0, seguidas de uma dose de placebo por injeções subcutâneas a cada 2 semanas (dias 14 e 28).

Extensão de rótulo aberto (OLE): Os participantes começarão um OLE de 10 semanas no dia 42, começando com uma dose de ataque de dupilumabe (duas injeções subcutâneas de 300 mg (total de 600 mg) - proteção de mascaramento prévio/cega mantida). Os participantes manterão um regime de 300 mg de dupilumabe por injeção subcutânea a cada duas semanas até o dia 98.

As injeções subcutâneas serão administradas no abdômen (exceto nas 2 polegadas (5 cm) ao redor do umbigo - não permitidas), coxas ou parte superior dos braços. Os locais de injeção serão alternados com cada dose.

• IL4Ra mAb
• Dupixent®

• Dupilumabe placebo

A abundância de Staphylococcus aureus (S. aureus) foi medida por DNA microbiano (femA qPCR) na pele lesionada no Dia 28, a medição é expressa em Unidades Formadoras de Colônias relativas (rCFU)/cm^2).

A abundância de S. aureus é resumida como a razão geométrica média (e correspondente intervalo de confiança de 95%) entre os braços de dupilumabe e placebo. A razão média geométrica é relatada a partir de um modelo ANCOVA com efeitos fixos para o local clínico, gravidade da doença no Dia 0 (conforme medido por EASI >21,1 [grave] ou ≤21,1 [não grave]) e abundância de S. aureus no Dia 0.

A abundância de Staphylococcus aureus (S. aureus) foi medida por DNA microbiano (femA qPCR) na pele lesionada nos dias 0, 3, 7, 14, 21, 42, 77 e 112.

A abundância de S. aureus é resumida como a razão geométrica média (GMR) e o intervalo de confiança correspondente de 95% entre os braços de dupilumabe e placebo. O GMR é relatado a partir de um modelo linear misto para medidas repetidas com efeitos fixos para abundância de S. aureus na pele lesionada no Dia 0, braço de tratamento, local clínico, gravidade da doença no Dia 0 conforme medido por EASI ≥ 21,1 ou < 21,1, ponto de tempo de medição (como uma variável categórica) e um termo de interação entre o braço de tratamento e o(s) ponto(s) de tempo pré-especificado(s).

Um modelo linear misto semelhante ao modelo especificado acima foi ajustado para cada ponto de tempo medido. O modelo foi usado para estimar o GMR entre os braços de tratamento nos dias 77 e 112 e a razão dentro do braço de tratamento entre o dia 77 e o dia 42 e entre o dia 112 e o dia 42.

A abundância de Staphylococcus aureus (S. aureus) foi medida por DNA microbiano (femA qPCR) na pele não lesada nos dias 0, 3, 7, 14, 21, 28, 42, 77 e 112.

A abundância de S. aureus é resumida como a razão geométrica média (GMR) e o intervalo de confiança correspondente de 95% entre os braços de dupilumabe e placebo. O GMR é relatado a partir de um modelo linear misto para medidas repetidas com efeitos fixos para abundância de S. aureus na pele não lesada no Dia 0, braço de tratamento, local clínico, gravidade da doença no Dia 0 conforme medido por EASI ≥ 21,1 ou < 21,1, ponto de tempo de medição (como uma variável categórica) e um termo de interação entre o braço de tratamento e ponto(s) de tempo pré-especificado(s).

Um modelo linear misto semelhante ao modelo especificado acima foi ajustado para cada ponto de tempo medido. O modelo estimou o GMR entre os braços de tratamento nos dias 77 e 112 e a razão dentro do braço de tratamento entre o dia 77 e o dia 42 e entre o dia 112 e o dia 42.

A avaliação TEWL é uma medição in vivo não invasiva da perda de água através do estrato córneo que é usada para caracterizar a função de barreira da pele. TEWL basal = medida da linha de base (antes da retirada da fita). Um aumento nos valores de TEWL mostra danos à função de barreira da pele.

O TEWL basal foi medido na pele não lesional e lesional. O TEWL basal é resumido como a diferença média entre os braços de dupilumabe e placebo. A diferença média é relatada a partir de dois modelos lineares mistos para medidas repetidas (lesional e não lesional) com efeitos fixos para o braço de tratamento, TEWL basal no Dia 0, local clínico e gravidade da doença no Dia 0 conforme medido por EASI ≥ 21,1 ou < 21.1 nos dias 3, 7, 14, 21, 28 e 42. Dois modelos lineares mistos semelhantes aos modelos especificados acima foram ajustados para cada ponto de tempo medido. O modelo foi usado para estimar a diferença média entre os braços de tratamento nos dias 77 e 112 e a razão dentro do braço de tratamento entre o dia 77 e o dia 42 e entre o dia 112 e o dia 42.

A avaliação da barreira cutânea TEWL foi avaliada antes da remoção da fita e repetida após 5, 10 e 15 tiras da fita. TEWL AUC foi calculado usando a regra trapezoidal e representa a integridade da barreira cutânea. Um aumento nos valores de TEWL mostra danos à função de barreira da pele.

TEWL AUC foi medido na pele não lesada nos dias 0, 7, 14, 21, 28, 42, 77 e 112. A diferença média (entre os grupos) é relatada a partir de um modelo linear misto para medidas repetidas com efeito aleatório para o participante e efeitos fixos para o braço de tratamento, TEWL AUC no dia 0, local clínico e gravidade da doença no dia 0 conforme medido por EASI ≥ 21,1 ou < 21,1 nos dias 7, 14, 21, 28 e 42.

Um modelo linear misto semelhante ao modelo especificado acima foi ajustado para cada ponto de tempo medido. O modelo foi usado para estimar a diferença média entre os braços de tratamento nos dias 77 e 112 e a diferença média dentro do braço de tratamento entre o dia 77 e o dia 42 e entre o dia 112 e o dia 42.

A coleção de tiras de fita de pele era composta por 1 conjunto de 15 tiras de pele não lesada e foi coletada como parte da avaliação da barreira cutânea TEWL.

Os valores TEWL medidos a cada 5 tiras de fita foram usados ​​para modelar a inclinação TEWL. A inclinação TEWL avalia a integridade da barreira cutânea. Um aumento nos valores de TEWL mostra danos à função de barreira da pele.

A inclinação TEWL é resumida como a diferença média (e correspondente intervalo de confiança de 95%) entre os braços de dupilumabe e placebo. A diferença média na inclinação para cada dia é relatada a partir de um modelo linear misto para medidas repetidas com efeitos fixos para TEWL basal antes da remoção da fita, braço de tratamento, local clínico, gravidade da doença no dia 0 conforme medido por EASI ≥ 21,1 ou < 21,1 , número da tira de fita e um termo de interação entre o braço de tratamento e o número da tira de fita.

O EASI é uma pontuação composta (intervalo: 0-72) que mede os sinais físicos da dermatite atópica, incluindo a área de envolvimento e a gravidade. Os componentes de gravidade incluem: eritema, papulação, escoriação e liquenificação [0=ausente, 1=leve, 2=moderado, 3=grave] para cada região do corpo (cabeça/pescoço, tronco, braços, pernas). A área de envolvimento (%) é avaliada para cada região do corpo. A área e a gravidade de cada região do corpo são ponderadas com base no tamanho da região e as pontuações da região são adicionadas para a pontuação total. Escores ≤7 são considerados leves, >7 e ≤21 são considerados moderados e >21 são considerados graves.

A pontuação EASI média em cada braço de tratamento é relatada a partir de um modelo linear misto para medidas repetidas com efeitos fixos para EASI no dia 0, braço de tratamento, local clínico, ponto de medição e um termo de interação entre braço de tratamento e tempo pré-especificado ponto(s), Além disso, um modelo semelhante foi ajustado usando todos os pontos de tempo.

A pontuação da Avaliação Global do Investigador (IGA) é uma escala subjetiva que mede a gravidade da doença. Com base em uma escala de 5 pontos de 0 (completamente claro) a 4 (grave). Escore definido de 0 = limpo, 1 = quase limpo, 2 = leve, 3 = moderado, 4 = grave.

A pontuação média de IGA em cada braço de tratamento é relatada a partir de um modelo linear misto para medidas repetidas com efeitos fixos para IGA no Dia 0, braço de tratamento, local clínico, gravidade da doença no Dia 0 conforme medido por EASI ≥ 21,1 ou < 21,1, ponto de tempo de medição e um termo de interação entre o braço de tratamento e o(s) ponto(s) de tempo pré-especificado(s). Além disso, um modelo semelhante foi ajustado usando todos os pontos de tempo.

SCORAD é um índice composto que compreende a) a quantidade/extensão da área de superfície corporal afetada, b) avaliações analógicas visuais de sintomas subjetivos de coceira e perda de sono [coceira: 0 (sem coceira) a 10 (pior coceira imaginável) / perda de sono: 0 (sem perda de sono) a 10 (pior perda de sono imaginável)], e c) 6 avaliações de intensidade da doença [secura, eritema, edema/papulações, escoriação, liquenificação e exsudação/crostas, cada uma classificada de 0-3: 0 (nenhuma) , 1 (leve), 2 (moderado) e 3 (grave). A pontuação varia de 0 (sem DA presente) a 103 (grave).

A pontuação média do SCORAD em cada braço de tratamento é relatada a partir de um modelo linear misto para medidas repetidas com efeitos fixos para SCORAD no Dia 0, braço de tratamento, local clínico, gravidade da doença no Dia 0 conforme medido por EASI ≥ 21,1 ou < 21,1, ponto de tempo de medição e um termo de interação entre o braço de tratamento e o(s) ponto(s) de tempo pré-especificado(s). Além disso, um modelo semelhante foi ajustado usando todos os pontos de tempo.

A escala NRS de prurido é uma ferramenta de avaliação usada para relatar a intensidade média do prurido (coceira) de um participante durante um período recordatório de 24 horas. Os participantes foram solicitados a relatar a coceira média experimentada durante as últimas 24 horas em uma escala de 0 a 10 [0= sem coceira; 10= pior coceira imaginável]).

A pontuação média de Pruritus NRS em cada braço de tratamento é relatada a partir de um modelo linear misto para medidas repetidas com efeitos fixos para Pruritus NRS no Dia 0, braço de tratamento, local clínico, gravidade da doença no Dia 0 conforme medido por EASI ≥ 21,1 ou < 21,1, ponto de tempo de medição e um termo de interação entre o braço de tratamento e ponto(s) de tempo pré-especificado(s). Além disso, um modelo semelhante foi ajustado usando todos os pontos de tempo.