Tukatynib, trastuzumab i kapecytabina w leczeniu HER2+ LMD

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety, wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia zgody
• Histologicznie potwierdzony naciekający rak piersi z przerzutami, HER2-dodatni - Immunohistochemia (IHC) 3+ i/lub Współczynnik fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) > 2,0 lub średnia liczba kopii HER2 > 6,0 sygnałów na komórkę lub według aktualnego ASCO-CAP ( American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists) lub wytyczne NCCN (National Comprehensive Cancer Network). (UWAGA: Badanie HER2 można wykonać w miejscu pierwotnym i/lub przerzutowym; Dozwolony jest dowolny status estrogenu i progesteronu [ER/PR].)
• Dowody na chorobę opon mózgowo-rdzeniowych (LMD) rozpoznaną na podstawie a) obecności komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym (+cytologia płynu mózgowo-rdzeniowego) i/lub b) obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) dowodu na obecność LMD oraz oznak i/lub objawów klinicznych. UWAGA: Mierzalna choroba poza OUN nie jest wymagana. Uwaga: Pacjenci, u których MRI potwierdzi ogniskową LMD z ujemnym wynikiem badania cytologicznego i bez objawów, nie kwalifikują się do włączenia do badania.
• Stan sprawności według Karnofsky'ego ≥ 50 lub Grupa Wschodniej Spółdzielczej Onkologii (ECOG) ≤ 3

• Pacjent jest zdolny i chętny do poddania się badaniom wymaganym w ramach badania, w tym:

  1. MRI ze wzmocnieniem kontrastowym Uwaga: Jeśli pacjent ma wszczepione implanty, które są niezgodne z MRI, należy je usunąć przed włączeniem do badania.
  2. Umieszczenie zbiornika Ommaya (urządzenie dostępu do komory). Uwaga: Jest to obowiązkowe dla pierwszych 15 pacjentów włączonych do protokołu (pierwszy etap). W drugim etapie jest to zdecydowanie zalecane zgodnie z protokołem. Jeśli pacjent nie może lub nie zdecyduje się na umieszczenie Ommaya w drugim etapie, zostanie dopuszczony do rejestracji.
  3. Ocena przez lekarza onkologa na początku badania i przy każdym cyklu (wymagane)
  4. Ocena przez neurologa/neuro-onkologa na początku badania i przy każdym cyklu (zdecydowanie zalecane); jeśli nie jest to możliwe w ośrodku, onkolog medyczny może wykonać oceny określone w protokole podczas każdej wizyty.
• Pacjenci przyjmujący sterydy z powodu choroby OUN lub rozpoznania LMD powinni przyjmować stabilną dawkę przez co najmniej 5 dni przed rejestracją.

• Świadczenia z tytułu wcześniejszego leczenia wynoszą:

  1. >14 dni od ostatniej dawki jakiejkolwiek wcześniejszej terapii hormonalnej, chemioterapii, trastuzumabu lub innej terapii opartej na przeciwciałach. UWAGA: Jeśli pacjenci otrzymywali wcześniej trastuzumab co tydzień (w dawce 2 mg/kg), wymagane będzie tylko 7-dniowe wypłukiwanie.
  2. >14 dni lub pięć okresów półtrwania od poprzedniego leczenia jakimkolwiek środkiem eksperymentalnym, w zależności od tego, który okres jest dłuższy
  3. Skumulowana dawka doksorubicyny >360 mg/m2 lub wcześniejsze leczenie inną antracykliną z skumulowaną dawką równoważną >360 mg/m2 doksorubicyny jest niedozwolone.
  4. Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnej terapii specjalnie ukierunkowanej na LMD, w tym wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej lub dooponowej LMD.

  5. Radioterapia:

     • Pacjenci nie mogą być poddani radioterapii osi nerwowej po rozpoznaniu LMD w celu leczenia LMD i mogą nie otrzymywać

       • radioterapia osi nerwowej równocześnie z badanym lekiem;
     • Pacjenci nie mogli otrzymywać radioterapii całego mózgu z powodu przerzutów miąższowych w ciągu ostatnich 2 tygodni (14 dni) ani radioterapii ogniskowej OUN w ciągu 1 tygodnia (7 dni) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: napromienianie w celu uśmierzania bólu w przypadku bolesnej kości lub przerzutów do opony twardej może być dozwolone według uznania lekarzy prowadzących.
• Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi muszą ustąpić do stopnia ≤ 1, z następującymi wyjątkami: łysienie; neuropatia, która musiała ustąpić do stopnia ≤ 2.; i CHF, które w momencie wystąpienia musiały mieć stopień nasilenia ≤ 1. i musiały całkowicie ustąpić. Musi być bez poważnych chorób ogólnoustrojowych (np. infekcja niereagująca na leczenie po 7 dniach)

• Odpowiednia czynność hematologiczna, wątroba i nerki, jak następuje:

  1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  2. ANC ≥ 1000 komórek/μl
  3. Płytki krwi ≥ 100 000/μ
  4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że znana jest choroba Gilberta w wywiadzie (≤ 3 x GGN)
  5. Transaminazy (AST/SGOT i ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
  6. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 X GGN
  7. Klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 50 ml/min
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) musi mieścić się w instytucjonalnych granicach normy, zgodnie z oceną ECHO lub MUGA udokumentowaną w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
• Potrafi zrozumieć wymagania dotyczące badania i udokumentować świadomą zgodę, wskazując, że jest świadomy charakteru badania i ryzyka związanego z tym badaniem.

Kryteria wyłączenia:

• Czynniki medyczne, społeczne lub psychospołeczne, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo lub zgodność z procedurami badania.
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Uwaga: Kobiety w wieku rozrodczym (kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie lub które miały okres w ciągu ostatnich 12 miesięcy), mają negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 21 dni przed zabiegiem. Jeśli aktywny seksualnie mężczyzna lub aktywna seksualnie kobieta w wieku rozrodczym wyrazi zgodę na stosowanie podwójnych (dwóch równoczesnych) form antykoncepcji medycznie akceptowanej od momentu wyrażenia zgody do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
• Historia reakcji alergicznych na związki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym jak kapecytabina (tylko grupa A), trastuzumab lub tukatynib, z wyjątkiem historii reakcji alergicznych stopnia 1. lub 2. na trastuzumab związanych z infuzją, które zostały skutecznie opanowane.
• Wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV lub nosicielem zapalenia wątroby typu B i/lub zapalenia wątroby typu C (niezależnie od tego, czy choroba jest aktywna, czy nie)
• Znana choroba wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub stwardniające zapalenie dróg żółciowych
• Niemożność połykania tabletek lub jakiekolwiek istotne choroby przewodu pokarmowego, które uniemożliwiałyby odpowiednie wchłanianie leków doustnych
• Stosowanie silnego induktora lub inhibitora CYP2C8/CYP3A4 w ciągu trzech okresów półtrwania w fazie eliminacji induktora lub inhibitora przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Znane upośledzenie czynności serca lub klinicznie istotna choroba serca, taka jak arytmia komorowa wymagająca leczenia lub zastoinowa niewydolność serca. Uwaga: Pacjenci z nadciśnieniem muszą mieć kontrolowaną chorobę, zdefiniowaną jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg podczas stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.
• Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent ze stwierdzonym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej
• Wcześniejsze leczenie tukatynibem
• Wcześniejsze leczenie kapecytabiną w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją do badania
• Wcześniejsza historia innego raka (z wyjątkiem raka skóry innego niż czerniak, śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy) z objawami choroby w ciągu ostatnich 5 lat.