Тукатиниб, трастузумаб и капецитабин для лечения HER2+ LMD

Критерии включения:

• Мужчины и женщины, возраст ≥18 лет на момент согласия
• Гистологически доказанная метастатическая инфильтрирующая карцинома молочной железы, положительная по HER2 - иммуногистохимия (IHC) 3+ и / или коэффициент флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)> 2,0 или среднее число копий HER2> 6,0 сигналов на клетку или на текущий ASCO-CAP ( рекомендации Американского общества клинической онкологии (Колледжа американских патологоанатомов) или NCCN (Национальной всеобъемлющей онкологической сети). (ПРИМЕЧАНИЕ: тестирование на HER2 может быть выполнено на первичном и/или метастатическом очаге; разрешен любой статус эстрогена и прогестерона [ER/PR].)
• Доказательства лептоменингеального заболевания (ЛМД), диагностированные по а) наличию злокачественных клеток в ЦСЖ (цитология + ЦСЖ) и/или б) магнитно-резонансной томографии (МРТ), подтверждающим ЛМД, плюс клинические признаки и/или симптомы. ПРИМЕЧАНИЕ. Измеримое заболевание вне ЦНС не требуется. Примечание. Пациенты, у которых есть МРТ-признаки фокального LMD с отрицательной цитологией и отсутствием симптомов, не имеют права на регистрацию.
• Статус Карновского ≥ 50 или Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤ 3

• Пациент может и желает пройти необходимое для исследования тестирование, включая:

  1. МРТ с контрастным усилением Примечание. Если у пациента установлены имплантаты, несовместимые с МРТ, их необходимо удалить до регистрации.
  2. Размещение резервуара Оммая (устройство доступа к желудочку). Примечание. Это обязательно для первых 15 пациентов, включенных в протокол (первый этап). На втором этапе это настоятельно рекомендуется для протокола. Если пациент не может или не хочет проходить размещение Ommaya на втором этапе, ему будет разрешено зарегистрироваться.
  3. Оценка медицинским онкологом на исходном уровне и в каждом цикле (обязательно)
  4. Оценка неврологом/нейроонкологом на исходном уровне и в каждом цикле (настоятельно рекомендуется); если это невозможно на месте, медицинский онколог может проводить оценку, указанную в протоколе, при каждом посещении.
• Пациенты, которые принимают стероиды из-за заболевания ЦНС или диагноза БМД, должны получать стабильную дозу в течение как минимум 5 дней до регистрации.

• Пособия по предварительному лечению следующие:

  1. >14 дней с момента последней дозы любой предшествующей эндокринной терапии, химиотерапии, трастузумаба или другой терапии на основе антител. ПРИМЕЧАНИЕ. Если пациенты ранее получали трастузумаб еженедельно (в дозе 2 мг/кг), потребуется только 7-дневный вымывание.
  2. >14 дней или пять периодов полувыведения с момента предыдущего лечения любым экспериментальным агентом, в зависимости от того, что больше
  3. Кумулятивная доза доксорубицина >360 мг/м2 или предшествующее лечение другим антрациклином с кумулятивной дозой, эквивалентной >360 мг/м2 доксорубицина, не допускается.
  4. Пациенты не должны получать какую-либо терапию, специально направленную на LMD, включая предыдущую системную или интратекальную терапию LMD.

  5. Лучевая терапия:

     • Пациенты не должны получать лучевую терапию нейрооси после постановки диагноза БМД с целью лечения БМД и не могут получать

       • лучевая терапия нервной системы одновременно с исследуемым препаратом;
     • Пациенты не должны получать лучевую терапию всего головного мозга по поводу паренхиматозных метастазов в течение последних 2 недель (14 дней) или очаговую лучевую терапию ЦНС в течение 1 недели (7 дней) до введения первой дозы исследуемого препарата. Примечание: Облучение с целью паллиативного лечения при наличии болезненных метастазов в кости или твердой мозговой оболочке может быть разрешено по усмотрению лечащего врача.
• Вся токсичность, связанная с предшествующей терапией рака, должна быть разрешена до степени ≤ 1, за следующими исключениями: алопеция; невропатия, которая должна была разрешиться до ≤ 2 степени; и ЗСН, которая должна была быть ≤ 1 степени тяжести на момент возникновения и должна была полностью разрешиться. Должен быть без серьезных системных заболеваний (например, инфекция, не поддающаяся лечению через 7 дней)

• Адекватные гематологические, печеночные и почечные функции, а именно:

  1. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  2. ANC ≥ 1000 клеток/мкл
  3. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  4. Общий билирубин ≤ 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), за исключением известных случаев болезни Жильбера в анамнезе (≤ 3 X ВГН)
  5. Трансаминазы (АСТ/SGOT и АЛТ/SGPT) ≤ 2,5 X ULN (< 5 X ULN, если присутствуют метастазы в печени)
  6. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 X ВГН
  7. Клиренс креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) должна быть в пределах установленной нормы, по оценке ЭХО или MUGA, зарегистрированной в течение 4 недель до включения в исследование.
• Способен понять требования исследования и документально оформить информированное согласие, свидетельствующее о его/ее осведомленности о исследовательском характере и рисках этого исследования.

Критерий исключения:

• Медицинские, социальные или психосоциальные факторы, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность или соблюдение процедур исследования.
• Пациентка беременна или кормит грудью. Примечание: Если женщина и детородный потенциал (женщины, которые не являются хирургически бесплодными или у которых были менструации в течение последних 12 месяцев), имеет отрицательный тест на беременность в течение 21 дня до лечения. Если сексуально активный мужчина или сексуально активная женщина детородного возраста соглашается использовать двойные (две одновременные) формы противозачаточных средств, принятых с медицинской точки зрения, с момента согласия до 6 месяцев после последней дозы.
• Аллергические реакции в анамнезе на соединения с аналогичным химическим или биологическим составом капецитабину (только группа А), трастузумабу или тукатинибу, за исключением случаев инфузионных реакций 1 или 2 степени на трастузумаб в анамнезе, которые были успешно купированы.
• Известно, что он является ВИЧ-положительным или является носителем гепатита В и/или гепатита С (независимо от того, является ли заболевание активным или нет)
• Известное заболевание печени, аутоиммунный гепатит или склерозирующий холангит
• Неспособность глотать таблетки или любые серьезные желудочно-кишечные заболевания, которые препятствуют адекватному всасыванию пероральных препаратов.
• Использование сильного индуктора или ингибитора CYP2C8/CYP3A4 в течение трех периодов полувыведения индуктора или ингибитора до начала исследуемого лечения.
• Известное нарушение функции сердца или клинически значимое сердечное заболевание, такое как желудочковая аритмия, требующая терапии, или застойная сердечная недостаточность. Примечание. Пациенты с артериальной гипертензией должны иметь контролируемое заболевание, определяемое как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. на антигипертензивных препаратах.
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациент с известным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы
• Предшествующее лечение тукатинибом
• Предшествующее лечение капецитабином в течение 12 месяцев до регистрации в исследовании
• Другие виды рака в анамнезе (кроме немеланомы кожи, цервикальной интраэпителиальной неоплазии) с признаками заболевания в течение последних 5 лет.