Tucatinib, trastuzumab a kapecitabin pro léčbu HER2+ LMD

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy, věk ≥18 let v době udělení souhlasu
• Histologicky prokázaný metastatický infiltrující karcinom prsu, který je pozitivní na HER2 - poměr imunohistochemie (IHC) 3+ a/nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH) >2,0 nebo průměrný počet kopií HER2 >6,0 signálů na buňku nebo na aktuální ASCO-CAP ( Americká společnost klinické onkologie - vysoká škola amerických patologů) nebo směrnice NCCN (National Comprehensive Cancer Network). (POZNÁMKA: Testování HER2 může být provedeno na primárním a/nebo metastatickém místě; je povolen jakýkoli stav estrogenu a progesteronu [ER/PR].)
• Důkaz leptomeningeálního onemocnění (LMD) diagnostikovaný a) přítomností maligních buněk v CSF (+cytologie CSF) a/nebo b) průkazem LMD pomocí magnetické rezonance (MRI) plus klinickými příznaky a/nebo symptomy. POZNÁMKA: Měřitelné extra-CNS onemocnění není vyžadováno. Poznámka: Pacienti, kteří mají na MRI průkaz fokální LMD s negativní cytologií a bez příznaků, nejsou způsobilí k zařazení.
• Karnofsky Performance Status ≥ 50 nebo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 3

• Pacient je schopen a ochoten podstoupit testy vyžadované studií, včetně:

  1. MRI se zvýšeným kontrastem Poznámka: Pokud má pacient implantáty, které nejsou kompatibilní s MRI, musí být před zařazením odstraněny.
  2. Umístění rezervoáru Ommaya (zařízení pro komorový přístup). Poznámka: Toto je povinné pro prvních 15 pacientů zařazených do protokolu (první fáze). Ve druhé fázi se to důrazně doporučuje podle protokolu. Pokud pacient nemůže nebo se rozhodne nepodstoupit umístění Ommaya ve druhé fázi, bude mu umožněno se zapsat.
  3. Vyhodnocení lékařským onkologem na začátku a v každém cyklu (požadováno)
  4. Vyhodnocení neurologem/neuroonkologem na začátku a při každém cyklu (důrazně doporučeno); není-li to na místě možné, lékařský onkolog může při každé návštěvě provést vyhodnocení podle protokolu.
• Pacienti, kteří užívají steroidy kvůli onemocnění CNS nebo diagnóze LMD, by měli mít stabilní dávku alespoň 5 dní před registrací.

• Příspěvky na předchozí léčbu jsou následující:

  1. >14 dní od poslední dávky jakékoli předchozí endokrinní terapie, chemoterapie, trastuzumabu nebo jiné terapie založené na protilátkách. POZNÁMKA: Pokud pacientky dříve dostávaly trastuzumab každý týden (v dávce 2 mg/kg), bude zapotřebí pouze 7denní vyplachování.
  2. >14 dní nebo pět poločasů od předchozí léčby jakýmkoli experimentálním činidlem, podle toho, která hodnota je větší
  3. Kumulativní dávka doxorubicinu >360 mg/m2 nebo předchozí léčba jiným antracyklinem s kumulativní dávkou ekvivalentní >360 mg/m2 doxorubicinu není povolena.
  4. Pacienti nesmějí dostávat žádnou léčbu specificky zaměřenou na LMD, včetně předchozí systémové nebo intratekální léčby LMD.

  5. Radioterapie:

     • Pacienti nesmí po diagnóze LMD podstoupit radioterapii neuroaxe za účelem léčby LMD a nesmějí dostávat

       • radioterapie na neuroosu souběžně se studovaným lékem;
     • Pacienti nesměli podstoupit radioterapii celého mozku pro parenchymální metastázy během posledních 2 týdnů (14 dnů) nebo fokální radioterapii CNS během 1 týdne (7 dnů) před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Ozáření za účelem paliace v případě bolestivé kosti nebo durální metastázy může být povoleno podle uvážení ošetřujícího lékaře.
• Veškerá toxicita související s předchozí terapií rakoviny musí vymizet na ≤ 1. stupeň, s následujícími výjimkami: alopecie; neuropatie, která musí vymizet do ≤ 2. stupně; a CHF, které musí být v době výskytu ≤ 1. stupně závažnosti a musí zcela vymizet. Musí být bez významného systémového onemocnění (např. infekce nereagující na léčbu po 7 dnech)

• Přiměřená hematologická, jaterní a renální funkce, a to následovně:

  1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  2. ANC ≥ 1000 buněk/μl
  3. Krevní destičky ≥ 100 000/μ
  4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy (ULN), pokud není známa Gilbertova choroba (≤ 3 násobek ULN)
  5. Transaminázy (AST/SGOT a ALT/SGPT) ≤ 2,5X ULN (< 5X ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
  6. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN
  7. Clearance kreatininu (CrCL) ≥ 50 ml/min
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) musí být v rámci ústavních limitů normálu, jak bylo stanoveno ECHO nebo MUGA dokumentované během 4 týdnů před zařazením do studie.
• Schopný porozumět požadavkům studie a zdokumentovat informovaný souhlas s uvedením jeho/její povědomí o povaze výzkumu a rizicích této studie.

Kritéria vyloučení:

• Lékařské, sociální nebo psychosociální faktory, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost nebo dodržování studijních postupů.
• Pacientka je těhotná nebo kojí. Poznámka: Pokud žena a ve fertilním věku (ženy, které nejsou chirurgicky sterilní nebo které měly menstruaci v posledních 12 měsících), má negativní těhotenský test do 21 dnů před léčbou. Pokud sexuálně aktivní muž nebo sexuálně aktivní žena ve fertilním věku souhlasí s použitím duální (dvě souběžné) formy lékařsky uznávané antikoncepce od okamžiku udělení souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce.
• Anamnéza alergických reakcí na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako kapecitabin (pouze skupina A), trastuzumab nebo tucatinib, s výjimkou anamnézy reakce 1. nebo 2. stupně související s infuzí na trastuzumab, která byla úspěšně zvládnuta.
• Je známo, že je HIV pozitivní nebo je přenašečem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C (ať už aktivní nebo ne)
• Známé onemocnění jater, autoimunitní hepatitida nebo sklerotizující cholangitida
• Neschopnost spolknout pilulky nebo jakákoli významná gastrointestinální onemocnění, která by znemožnila adekvátní absorpci perorálních léků
• Použití silného induktoru nebo inhibitoru CYP2C8/CYP3A4 během tří poločasů eliminace induktoru nebo inhibitoru před zahájením studijní léčby.
• Známá porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, jako je ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo městnavé srdeční selhání. Poznámka: Pacienti s hypertenzí musí mít kontrolované onemocnění definované jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg na antihypertenzních lécích.
• Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Pacient se známým deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy
• Předchozí léčba tucatinibem
• Předchozí léčba kapecitabinem během 12 měsíců před registrací do studie
• Předchozí anamnéza jiného karcinomu (kromě nemelanomové kůže, cervikální intraepiteliální neoplazie) se známkami onemocnění během posledních 5 let.