图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗 HER2+ LMD

纳入标准：

• 男性和女性，同意时年龄≥18 岁
• 经组织学证实的 HER2 阳性转移性浸润性乳腺癌 - 免疫组织化学 (IHC) 3+ 和/或荧光原位杂交 (FISH) 比率 >2.0，或每个细胞或每个当前 ASCO-CAP 的平均 HER2 拷贝数 >6.0 个信号（美国临床肿瘤学会 - 美国病理学家学院）或 NCCN（国家综合癌症网络）指南。 （注意：HER2 检测可在原发和/或转移部位进行；允许任何雌激素和孕激素 [ER/PR] 状态。）
• 软脑膜病 (LMD) 的证据通过以下方式诊断：a) CSF 中存在恶性细胞（+CSF 细胞学）和/或 b) LMD 的磁共振成像 (MRI) 证据，以及临床体征和/或症状。 注：不需要可测量的额外 CNS 疾病。 注意：具有局灶性 LMD 的 MRI 证据且细胞学阴性且无症状的患者不符合入组条件。
• Karnofsky Performance Status ≥ 50 或 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 3

• 患者能够并愿意接受研究所需的测试，包括：

  1. 对比增强 MRI 注意：如果患者植入了与 MRI 不兼容的植入物，则必须在入组前将其移除。
  2. 放置 Ommaya 储液器（心室通路装置）。 注意：这对于登记到协议（第一阶段）的前 15 名患者是强制性的。 在第二阶段，根据协议强烈建议这样做。 如果患者不能或选择不在第二阶段接受 Ommaya 安置，则该患者将被允许入组。
  3. 由内科肿瘤学家在基线和每个周期进行评估（必需）
  4. 由神经学家/神经肿瘤学家在基线和每个周期进行评估（强烈推荐）；如果在现场无法做到这一点，则内科肿瘤学家可以在每次访问时执行协议指定的评估。
• 由于 CNS 疾病或 LMD 诊断而服用类固醇的患者应在注册前至少 5 天服用稳定剂量。

• 预先治疗津贴如下：

  1. 自任何先前的内分泌治疗、化疗、曲妥珠单抗或其他基于抗体的治疗的最后一次给药后 >14 天。 注意：如果患者以前每周接受曲妥珠单抗（剂量为 2mg/kg），则只需要 7 天的清洗期。
  2. >14 天或 5 个半衰期自之前用任何实验药物治疗以来，以较长者为准
  3. 阿霉素的累积剂量 >360 mg/m2 或先前使用另一种蒽环类药物治疗的累积剂量等于 >360 mg/m2 阿霉素是不允许的。
  4. 患者不得接受任何专门针对 LMD 的治疗，包括之前针对 LMD 的全身或鞘内治疗。

  5. 放疗：

     • 患者不得在 LMD 诊断后接受过以治疗 LMD 为目的的神经轴放射治疗，并且不得接受

       • 与研究药物同时进行神经轴放射治疗；
     • 患者不得在过去 2 周（14 天）内接受过针对脑实质转移的全脑放疗，或在研究药物首次给药前 1 周（7 天）内接受过局灶性 CNS 放疗。 注意：治疗医师可酌情允许在骨痛或硬膜转移的情况下以缓解为目的的放射治疗。
• 与既往癌症治疗相关的所有毒性反应必须缓解至 ≤ 1 级，但以下情况除外：脱发；神经病，必须解决 ≤ 2 级；和 CHF，其在发生时的严重程度必须≤ 1 级，并且必须完全消退。 必须没有明显的全身性疾病（例如 7 天后感染对治疗无反应）

• 足够的血液学、肝和肾功能，如下：

  1. 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
  2. ANC ≥ 1000 个细胞/μL
  3. 血小板≥100,000/μ
  4. 总胆红素 ≤ 1.5 X 正常上限 (ULN)，除非有已知的吉尔伯特病史 (≤ 3 X ULN)
  5. 转氨酶（AST/SGOT 和 ALT/SGPT）≤ 2.5X ULN（< 5 X ULN 如果存在肝转移）
  6. 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 X ULN
  7. 肌酐清除率 (CrCL) ≥ 50 mL/min
• 左心室射血分数 (LVEF) 必须在机构的正常范围内，如在参加研究前 4 周内记录的 ECHO 或 MUGA 评估的那样。
• 能够理解研究要求并记录知情同意书，表明他/她了解研究性质和本研究的风险。

排除标准：

• 研究者认为可能影响安全或遵守研究程序的医学、社会或社会心理因素。
• 患者怀孕或正在哺乳。 注意：如果女性和有生育能力的女性（未通过手术绝育或在过去 12 个月内有过月经的女性），在治疗前 21 天内妊娠试验呈阴性。 如果性活跃的男性或性活跃的有生育能力的女性，同意从同意之日起至最后一次服药后 6 个月使用双重（同时两种）医学上可接受的避孕方法。
• 对与卡培他滨（仅限 A 组）、曲妥珠单抗或图卡替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史，但已成功控制的对曲妥珠单抗的 1 级或 2 级输液相关反应史除外。
• 已知为 HIV 阳性，或乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒携带者（无论是否患有活动性疾病）
• 已知的肝病、自身免疫性肝炎或硬化性胆管炎
• 无法吞咽药片或任何严重的胃肠道疾病，这将妨碍口服药物的充分吸收
• 在研究治疗开始前，在诱导剂或抑制剂的三个消除半衰期内使用强 CYP2C8/CYP3A4 诱导剂或抑制剂。
• 已知心脏功能受损或有临床意义的心脏病，例如需要治疗的室性心律失常或充血性心力衰竭。 注意：高血压患者必须控制疾病，定义为收缩压 >150 mmHg 和/或舒张压 >100 mmHg 的抗高血压药物。
• 研究药物首次给药前 6 个月内发生过心肌梗塞或不稳定型心绞痛。
• 患有已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏症的患者
• 以前用图卡替尼治疗
• 研究注册前 12 个月内接受过卡培他滨治疗
• 在过去 5 年内有其他癌症的病史（非黑色素瘤皮肤、宫颈上皮内瘤变除外）并有疾病证据。