Tucatinib, Trastuzumab og Capecitabine til behandling af HER2+ LMD

Inklusionskriterier:

• Mænd og kvinder, alder ≥18 år på tidspunktet for samtykke
• Histologisk bevist metastatisk infiltrerende karcinom i brystet, der er HER2-positiv - Immunhistokemi (IHC) 3+ og/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) ratio >2,0 eller gennemsnitligt HER2 kopiantal >6,0 signaler pr. celle eller pr. aktuel ASCO-CAP ( American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists) eller NCCN (National Comprehensive Cancer Network) retningslinjer. (BEMÆRK: HER2-testning kan udføres på primært og/eller metastatisk sted; Enhver østrogen- og progesteronstatus [ER/PR] er tilladt.)
• Bevis for leptomeningeal sygdom (LMD) som diagnosticeret ved a) tilstedeværelse af maligne celler i CSF (+CSF cytologi) og/eller b) magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) tegn på LMD plus kliniske tegn og/eller symptomer. BEMÆRK: Målbar ekstra-CNS-sygdom er ikke påkrævet. Bemærk: Patienter, der har MR-evidens for fokal LMD med negativ cytologi og ingen symptomer, er ikke kvalificerede til tilmelding.
• Karnofsky Performance Status ≥ 50 eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 3

• Patienten er i stand til og villig til at gennemgå undersøgelseskrævede test, herunder:

  1. Kontrastforstærket MR Bemærk: Hvis patienten har implantater på plads, der er MR-inkompatible, skal disse fjernes før tilmelding.
  2. Placering af et Ommaya-reservoir (ventrikulær adgangsenhed). Bemærk: Dette er obligatorisk for de første 15 patienter, der er tilmeldt protokollen (første fase). I anden fase anbefales dette stærkt pr. protokol. Hvis en patient ikke kan eller vælger ikke at gennemgå Ommaya-anbringelse i anden fase, vil patienten få lov til at tilmelde sig.
  3. Evaluering af medicinsk onkolog ved baseline og ved hver cyklus (påkrævet)
  4. Evaluering af neurolog/neuro-onkolog ved baseline og ved hver cyklus (anbefales stærkt); hvis dette ikke er muligt på et sted, kan en medicinsk onkolog udføre de protokolspecifikke evalueringer ved hvert besøg.
• Patienter, der er på steroider på grund af CNS-sygdom eller LMD-diagnose, bør have en stabil dosis i mindst 5 dage før registrering.

• Forudgående behandlingstillæg er som følger:

  1. >14 dage siden sidste dosis af tidligere endokrin behandling, kemoterapi, trastuzumab eller anden antistofbaseret behandling. BEMÆRK: Hvis patienter tidligere har fået trastuzumab på en ugentlig basis (i en dosis på 2 mg/kg), er det kun nødvendigt med en 7 dages udvaskning.
  2. >14 dage eller fem halveringstider siden tidligere behandling med et hvilket som helst forsøgsmiddel, alt efter hvad der er størst
  3. Kumulativ dosis doxorubicin >360 mg/m2 eller tidligere behandling med en anden anthracyclin med kumulativ dosis svarende til >360 mg/m2 doxorubicin er ikke tilladt.
  4. Patienter må ikke have modtaget nogen behandling specifikt rettet mod LMD, herunder tidligere systemisk eller intratekal behandling for LMD.

  5. Strålebehandling:

     • Patienter må ikke have modtaget strålebehandling til neuroaksen efter diagnosen LMD med det formål at behandle LMD, og ​​må ikke modtage

       • strålebehandling til neuroaksen samtidig med undersøgelseslægemidlet;
     • Patienter må ikke have modtaget helhjernestrålebehandling for parenkymmetastaser inden for de sidste 2 uger (14 dage) eller fokal CNS-strålebehandling inden for 1 uge (7 dage) før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Stråling med henblik på palliation i forbindelse med en smertefuld knogle eller dural metastase kan tillades efter de behandlende lægers skøn.
• Al toksicitet relateret til tidligere cancerbehandlinger skal være forsvundet til ≤ grad 1, med følgende undtagelser: alopeci; neuropati, som skal være løst til ≤ grad 2; og CHF, som skal have været ≤ Grad 1 i sværhedsgrad på tidspunktet for hændelsen, og skal være løst fuldstændigt. Skal være uden væsentlig systemisk sygdom (f. infektion, der ikke reagerer på behandling efter 7 dage)

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, lever- og nyrefunktion, som følger:

  1. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  2. ANC ≥ 1000 celler/μL
  3. Blodplader ≥ 100.000/μ
  4. Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN), medmindre en kendt historie med Gilberts sygdom (≤ 3 X ULN)
  5. Transaminaser (AST/SGOT og ALT/SGPT) ≤ 2,5X ULN (< 5 X ULN hvis levermetastaser er til stede)
  6. International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN
  7. Kreatininclearance (CrCL) ≥ 50 ml/min
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) skal være inden for institutionelle grænser for normal som vurderet af ECHO eller MUGA dokumenteret inden for 4 uger før tilmelding til undersøgelsen.
• I stand til at forstå undersøgelseskravene og dokumentere informeret samtykke, der angiver hans/hendes bevidsthed om undersøgelsens karakter og risiciene ved denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

• Medicinske, sociale eller psykosociale faktorer, der efter efterforskerens mening kan påvirke sikkerheden eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
• Patienten er gravid eller ammer. Bemærk: Hvis kvinder og i den fødedygtige alder (kvinder, der ikke er kirurgisk sterile, eller som har haft menstruation inden for de sidste 12 måneder), har negativ graviditetstest inden for 21 dage før behandling. Hvis en seksuelt aktiv mand eller en seksuelt aktiv kvinde i den fødedygtige alder, accepterer at bruge dobbelte (to samtidige) former for medicinsk accepteret prævention fra tidspunktet for samtykket til 6 måneder efter den sidste dosis.
• Anamnese med allergiske reaktioner på forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som capecitabin (kun gruppe A), trastuzumab eller tucatinib, bortset fra en historie med grad 1 eller grad 2 infusionsrelateret reaktion på trastuzumab, som er blevet behandlet med succes.
• Kendt for at være hiv-positiv eller bærer af hepatitis B og/eller hepatitis C (uanset om det er aktiv sygdom eller ej)
• Kendt leversygdom, autoimmun hepatitis eller skleroserende kolangitis
• Manglende evne til at sluge piller eller væsentlige mave-tarmsygdomme, som ville forhindre tilstrækkelig absorption af oral medicin
• Anvendelse af en stærk CYP2C8/CYP3A4-inducer eller inhibitor inden for tre eliminationshalveringstider af induceren eller inhibitoren før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Kendt svækket hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, såsom ventrikulær arytmi, der kræver behandling eller kongestiv hjertesvigt. Bemærk: Patienter med hypertension skal have kontrolleret sygdom defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg på antihypertensiv medicin.
• Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patient med kendt dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel
• Tidligere behandling med tucatinib
• Tidligere behandling med capecitabin inden for 12 måneder før studieregistrering
• Tidligere kræftsygdomme (undtagen hud uden melanom, cervikal intraepitelial neoplasi) med tegn på sygdom inden for de sidste 5 år.