Tucatinib, Trastuzumab e Capecitabina per il trattamento di HER2+ LMD

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne, età ≥18 anni al momento del consenso
• Carcinoma infiltrante metastatico della mammella istologicamente provato che è HER2 positivo - Immunoistochimica (IHC) 3+ e/o rapporto di ibridazione in situ fluorescente (FISH) > 2,0 o numero medio di copie di HER2 > 6,0 segnali per cellula o per corrente ASCO-CAP ( Linee guida dell'American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists) o NCCN (National Comprehensive Cancer Network). (NOTA: il test HER2 può essere eseguito sul sito primario e/o metastatico; è consentito qualsiasi stato di estrogeni e progesterone [ER/PR].)
• Evidenza di malattia leptomeningea (LMD) come diagnosticata da a) presenza di cellule maligne nel liquido cerebrospinale (+ citologia CSF) e/o b) evidenza di LMD alla risonanza magnetica (MRI), oltre a segni e/o sintomi clinici. NOTA: la malattia extra-CNS misurabile non è richiesta. Nota: i pazienti con evidenza RM di LMD focale con citologia negativa e nessun sintomo non sono idonei per l'arruolamento.
• Karnofsky Performance Status ≥ 50 o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 3

• Il paziente è in grado e disposto a sottoporsi a test richiesti dallo studio, tra cui:

  1. MRI con mezzo di contrasto Nota: se il paziente ha impianti in posizione che non sono compatibili con la MRI, questi devono essere rimossi prima dell'arruolamento.
  2. Posizionamento di un serbatoio Ommaya (dispositivo di accesso ventricolare). Nota: questo è obbligatorio per i primi 15 pazienti arruolati nel protocollo (prima fase). Nella seconda fase, questo è fortemente raccomandato per protocollo. Se un paziente non può o sceglie di non sottoporsi al posizionamento di Ommaya nella seconda fase, il paziente potrà iscriversi.
  3. Valutazione da parte di un medico oncologo al basale e ad ogni ciclo (obbligatorio)
  4. Valutazione da parte di neurologo/neuro-oncologo al basale e ad ogni ciclo (fortemente raccomandato); se ciò non è possibile in un sito, un medico oncologo può eseguire le valutazioni specificate dal protocollo ad ogni visita.
• I pazienti che assumono steroidi a causa di malattia del SNC o diagnosi di LMD devono assumere una dose stabile per almeno 5 giorni prima della registrazione.

• Le indennità di trattamento pregresso sono le seguenti:

  1. >14 giorni dall'ultima dose di qualsiasi precedente terapia endocrina, chemioterapia, trastuzumab o altra terapia a base di anticorpi. NOTA: se i pazienti hanno ricevuto in precedenza trastuzumab su base settimanale (alla dose di 2 mg/kg), sarà richiesto solo un periodo di washout di 7 giorni.
  2. >14 giorni o cinque emivite dal precedente trattamento con qualsiasi agente sperimentale, qualunque sia maggiore
  3. Non è consentita la dose cumulativa di doxorubicina >360 mg/m2 o il precedente trattamento con un'altra antraciclina con dose cumulativa equivalente a >360 mg/m2 di doxorubicina.
  4. I pazienti non devono aver ricevuto alcuna terapia specificamente diretta alla LMD, inclusa una precedente terapia sistemica o intratecale per la LMD.

  5. Radioterapia:

     • I pazienti non devono aver ricevuto radioterapia al neuroasse dopo la diagnosi di LMD allo scopo di trattare la LMD e potrebbero non ricevere

       • radioterapia al neuroasse in concomitanza con il farmaco in studio;
     • I pazienti non devono aver ricevuto radioterapia dell'intero cervello per metastasi parenchimali nelle ultime 2 settimane (14 giorni) o radioterapia focale del SNC entro 1 settimana (7 giorni) prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: le radiazioni a scopo palliativo nel contesto di un osso doloroso o metastasi durali possono essere consentite a discrezione dei medici curanti.
• Tutta la tossicità correlata a precedenti terapie antitumorali deve essersi risolta a ≤ Grado 1, con le seguenti eccezioni: alopecia; neuropatia, che deve essersi risolta a ≤ Grado 2; e CHF, che deve essere stato di gravità ≤ 1 al momento dell'insorgenza e deve essersi risolto completamente. Deve essere senza malattia sistemica significativa (ad es. infezione che non risponde al trattamento dopo 7 giorni)

• Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale, come segue:

  1. Emoglobina ≥ 9 g/dL
  2. ANC ≥ 1000 cellule/μL
  3. Piastrine ≥ 100.000/μ
  4. Bilirubina totale ≤ 1,5 X limite superiore della norma (ULN), a meno che non vi sia una storia nota di malattia di Gilbert (≤ 3 X ULN)
  5. Transaminasi (AST/SGOT e ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN (< 5 X ULN se sono presenti metastasi epatiche)
  6. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN
  7. Clearance della creatinina (CrCL) ≥ 50 ml/min
• La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve rientrare nei limiti istituzionali del normale come valutato da ECHO o MUGA documentato entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• In grado di comprendere i requisiti dello studio e documentare il consenso informato indicando la sua consapevolezza della natura sperimentale e dei rischi di questo studio.

Criteri di esclusione:

• Fattori medici, sociali o psicosociali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza o sul rispetto delle procedure dello studio.
• La paziente è incinta o sta allattando. Nota: Se femmina e in età fertile (donne che non sono chirurgicamente sterili o che hanno avuto un periodo negli ultimi 12 mesi), ha un test di gravidanza negativo entro 21 giorni prima del trattamento. Se un uomo sessualmente attivo o una donna sessualmente attiva in età fertile, accetta di utilizzare forme doppie (due concomitanti) di contraccezione accettata dal punto di vista medico dal momento del consenso fino a 6 mesi dopo l'ultima dose.
• Storia di reazioni allergiche a composti di composizione chimica o biologica simile a capecitabina (solo Gruppo A), trastuzumab o tucatinib, ad eccezione di una storia di reazione correlata all'infusione di Grado 1 o Grado 2 a trastuzumab, che è stata gestita con successo.
• Noto per essere HIV positivo o portatore di epatite B e/o epatite C (indipendentemente dal fatto che la malattia sia attiva o meno)
• Malattia epatica nota, epatite autoimmune o colangite sclerosante
• Incapacità di deglutire pillole o qualsiasi malattia gastrointestinale significativa, che precluderebbe un adeguato assorbimento dei farmaci per via orale
• Uso di un potente induttore o inibitore del CYP2C8/CYP3A4 entro tre emivite di eliminazione dell'induttore o dell'inibitore prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Funzione cardiaca compromessa nota o malattia cardiaca clinicamente significativa come aritmia ventricolare che richiede terapia o insufficienza cardiaca congestizia. Nota: i pazienti con ipertensione devono avere una malattia controllata definita come pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg in trattamento con farmaci antipertensivi.
• Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
• Paziente con noto deficit di diidropirimidina deidrogenasi
• Precedente trattamento con tucatinib
• Precedente trattamento con capecitabina nei 12 mesi precedenti la registrazione allo studio
• Storia precedente di altro cancro (eccetto pelle non melanoma, neoplasia intraepiteliale cervicale) con evidenza di malattia negli ultimi 5 anni.