Ocena niedrożności Nidus po radiochirurgii noża Gamma w malformacjach tętniczo-żylnych mózgu za pomocą rezonansu magnetycznego

Tło

Malformacje tętniczo-żylne mózgu składają się ze splątanych naczyń krwionośnych tworzących tzw. nidus, który łączy tętnice z żyłami bez wstawienia łożyska włosowatego. Z powodu późniejszych zmian strukturalnych żył drenujących w obrębie nidus chorzy narażeni są na krwotok mózgowy. Krwawienia z AVM są związane z wysoką chorobowością i śmiertelnością. Dlatego po rozpoznaniu mózgowego AVM zwykle dąży się do leczenia zapobiegawczego. Jeśli krwotok już wystąpił, konieczne jest leczenie ze względu na duże prawdopodobieństwo ponownego krwawienia. Mózgowe AVM mogą powodować objawy neurologiczne, takie jak drgawki i ubytki ogniskowe bez krwawienia. Objawy te są zwykle spowodowane efektem masy AVM, jednak dyskutowano również, że są one spowodowane zespołem podkradania naczyń.

Etiologia

Etiologia mózgowych AVM nie jest znana. Oprócz możliwości wieloczynnikowej przyczyny wydaje się, że mutacja genetyczna i stymulacja angiogenetyczna mogą odgrywać pewną rolę w ich rozwoju. Dyskutuje się również, czy AVM rozwijają się w macicy, czy też w wyniku reakcji angiopatycznej po niedokrwieniu lub krwotoku.

Epidemiologia

Częstość występowania i częstość występowania AVM w mózgu wynosi około 10 na 100 000 i 1 na 100 000; odpowiednio bez predylekcji płciowych. Roczne ryzyko krwotoku śródczaszkowego waha się od 1,2% w niepękniętych AVM do 4,8%, gdy krwotok wystąpił już wcześniej. Śmiertelność wśród pacjentów z AVM po krwotoku śródczaszkowym wynosi 10-15%. Zachorowalność waha się od 30-50%. Spośród wszystkich pacjentów z AVM bez krwotoku około 15-40% cierpi na drgawki. Postępujący deficyt neurologiczny występuje na poziomie 6-12%.

Diagnoza

Mózgowe AVM są zwykle diagnozowane na podstawie badania MRI. Można je łatwo zidentyfikować na ulepszonych obrazach, ale mogą być również widoczne bez kontrastu z powodu obrzęku lub efektu masy. Aktualnym złotym standardem w diagnostyce i ocenie skuteczności leczenia AVM mózgu jest cyfrowa angiografia subtrakcyjna (DSA). Metoda ta polega na wstrzyknięciu środka kontrastowego do tętnic pacjenta oraz prześwietleniu rentgenowskim w celu uwidocznienia naczyń mózgowych. Obrazowanie przepływu krwi w czasie, a co za tym idzie dokładne rozróżnienie naczyń zasilających i drenujących w obrębie nidus, jest główną zaletą DSA. Odjęcie kości i tkanek miękkich umożliwia optymalny obraz układu naczyniowego.

DSA musi być wykonywana w warunkach szpitalnych ze względu na swoją inwazyjność. Wystąpienie krwiaka lub tętniaka rzekomego w miejscu nakłucia oraz uszkodzenie wewnątrznaczyniowe z towarzyszącą zatorowością są rzadkimi, ale możliwymi powikłaniami. Kolejnymi wadami DSA są znaczna ekspozycja na promieniowanie i konieczność 24-godzinnego leżenia w łóżku po zabiegu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakrzepicy.

Klasyfikacja - System klasyfikacji Spetzlera-Martina

Ocena stopnia Spetzlera-Martina (klasa SM) wymaga trzech cech AVM. po pierwsze, jest to rozmiar wady rozwojowej przegrupowany w trzy kategorie. Następnie ważny jest drenaż: można wyróżnić tylko powierzchowne i głębokie żyły biorące udział w drenażu. Na koniec rozważana jest elokwencja tkanki mózgowej otaczającej zmianę. Obszary odpowiedzialne za funkcje wyższe, takie jak ruch i wrażliwość, wzrok i język nazywane są elokwentnymi. Wzgórze, podwzgórze, pień mózgu i konary móżdżku to regiony wymowne. Na korze mózgowej wymowne są obszary czuciowo-ruchowe oraz odpowiedzialne za język i widzenie pierwotne.

System Spetzlera-Martina został opracowany w celu oceny rokowania przed interwencją chirurgiczną, ale znajduje również zastosowanie w innych metodach leczenia. Stopień SM dobrze koreluje z trudnością zabiegu i jego wynikiem.

Leczenie

Istnieją różne opcje leczenia AVM mózgu: resekcja mikrochirurgiczna, embolizacja wewnątrznaczyniowa i radiochirurgia Gamma Knife lub ich kombinacje. Niezależnie od specyfikacji AVM i opcji leczenia, każda terapia niesie ze sobą ryzyko krwotoku i niedokrwienia mózgu, a tym samym trwałego ubytku neurologicznego i zgonu. Dlatego decyzja, czy i jak leczyć AVM, musi być podjęta z rozwagą, z zamiarem uzyskania efektu lepszego niż naturalny przebieg choroby. Aby odpowiedzieć na pytanie, czy strategia wyczekiwania jest słuszną opcją, w 2014 roku przeprowadzono prospektywne, nieślepe, randomizowane, wieloośrodkowe badanie. W badaniu porównano ryzyko zgonu i udaru, a także wyniki czynnościowe między leczonymi i nieleczonymi pacjentami z AVM.

Tak zwane badanie ARUBA zostało przerwane sześć lat po rozpoczęciu randomizacji z powodu widocznej przewagi grupy nieleczonej. Autorzy doszli do wniosku, że niepęknięte AVM mózgu należy leczyć zachowawczo. Wielu ekspertów ostro skrytykowało badanie ze względu na jego ustawienie i interpretację danych. Jednym z głównych ograniczeń jest to, że różne opcje leczenia nie były oceniane oddzielnie, ale jako jedna grupa interwencyjna. Inne ograniczenia ARUBA to mała liczba przypadków – tylko 116 pacjentów zostało losowo przydzielonych do interwencji, z których tylko pięciu przeszło resekcję mikrochirurgiczną – oraz krótki okres obserwacji wynoszący 33 miesiące. Przynajmniej ARUBA pokazuje kontrowersje istniejące wśród ekspertów dotyczące mózgowego leczenia AVM. Ustalone opcje leczenia zostaną wyjaśnione poniżej.

Resekcja mikrochirurgiczna

Ponieważ resekcja mikrochirurgiczna natychmiast eliminuje ryzyko krwawienia, nadal stanowi terapię z wyboru dla większości mózgowych AVM osiągających punktację Spetzlera-Martina od jednego do trzech. W celu odsłonięcia mózgowego AVM unosi się płat kostny czaszki pacjenta i otwiera oponę twardą. Podajniki są identyfikowane, koagulowane i cięte, aby można było w całości wyciąć AVM. Rokowanie pacjentów z niepękniętym AVM poddawanych mikrochirurgii zależy od ich stopnia w skali Spetzlera-Martina (SM). Według prospektywnego badania kohortowego z 2014 roku trwały ubytek neurologiczny stwierdza się po operacji u 1,6% chorych z SM 1 i 2. U chorego z SM 3 stopnia ryzyko trwałego ubytku neurologicznego po zabiegu chirurgicznym wzrasta do 14,0% i do 38,6% w pacjenci z SM 4 i 5 stopnia.

Embolizacja wewnątrznaczyniowa

Embolizację wewnątrznaczyniową AVM wykonuje się drogą tętniczą po nakłuciu tętnicy obwodowej. Nidus AVM jest zamykany przez wstrzyknięcie materiału zatorowego, który zatyka jego tętnice zasilające. Według przeglądu systematycznego obejmującego ponad 1000 pacjentów z AVM, którzy przeszli embolizację wewnątrznaczyniową, terapia ta prowadzi do okluzji nidus średnio w 13%, w szerokim zakresie od 0 do 94%. Trwały deficyt neurologiczny po embolizacji obserwowano średnio u 6,6%, w zakresie od 0 do 28%. Podejście wewnątrznaczyniowe jest często stosowane do zamykania małych AVM lub do nadawania większych AVM do radiochirurgii lub mikrochirurgii.

Radiochirurgia Gamma Knife

Radiochirurgia Gamma Knife może być wykonywana jako pojedyncza terapia lub w połączeniu z innymi metodami leczenia, najczęściej w połączeniu z embolizacją wewnątrznaczyniową. Na Oddziale Neurochirurgii radiochirurgia MUV mózgowych AVM jest wykonywana za pomocą Gamma Knife Perfexion®, który wykorzystuje 192 źródła kobaltu 60 do aplikowania promieniowania o wysokiej dawce do ściśle określonej objętości czaszki. Radiochirurgia Gamma Knife jest zwykle wykonywana w znieczuleniu miejscowym, co umożliwia mocowanie ramy stereotaktycznej do czaszki. U dzieci poniżej 14 roku życia radiochirurgia Gamma Knife wykonywana jest w znieczuleniu ogólnym. Podczas gdy leczenie wewnątrznaczyniowe i chirurgiczne, jeśli zostanie przeprowadzone z powodzeniem, natychmiast eliminuje ryzyko krwawienia, zamknięcie nidus po radiochirurgii Gamma Knife trwa zwykle około dwóch lat. Uważa się, że w tym czasie ryzyko krwawienia jest takie samo jak u pacjentów nieleczonych. Główną zaletą radiochirurgii jest jej nieinwazyjność. Odsetek całkowitej okluzji nidus po radiochirurgii Gamma Knife mózgowych AVM wynosi około 85% dla AVM z SM stopnia 1 do 3. Znacznie niższy wskaźnik 54% dla AVM z SM stopnia 4 i wskaźnik 0% dla AVM z oceną SM 5 pokazują zależność oceny Spetzlera-Martina. Jednak nawet jeśli w wielu AVM z wyższym stopniem SM nie udaje się osiągnąć okluzji nidus, zmniejszenie ich wielkości może umożliwić dalsze leczenie. Trwały ubytek neurologiczny po radiochirurgii obserwowano u 5,1% w zakresie od 0 do 21%.23 Powikłaniami radiochirurgii są niekorzystne skutki promieniowania (ARE), które pojawiają się wiele lat po zabiegu i obejmują obrzęki wokół zmian skórnych oraz powstawanie torbieli. Należy je różnicować ze zmianami wywołanymi promieniowaniem (RIC) pojawiającymi się w ciągu pierwszych 1-2 lat po leczeniu i obejmującymi martwicę ogniskową, uszkodzenie istoty białej, mikroangiopatię, zapalenie zatok i atrofię.

Ocena leczenia

Złotym standardem oceny po terapii AVM jest angiografia cewnikowa; cyfrowa angiografia subtrakcyjna (DSA). Jak już wspomniano w rozdziale Diagnoza, DSA ma kilka wad, takich jak inwazyjność, konieczność leczenia szpitalnego i ryzyko okołooperacyjne. Jak dotąd, MRI/MRA jest regularnie wykonywaną metodą oceny po leczeniu AVM Gamma Knife, ale nadal nie jest jasne, czy jego dokładność jest wystarczająca w porównaniu z DSA. Istnieje wiele protokołów MRI do obrazowania patologii naczyń mózgowych. Według niewielkiego badania prospektywnego określony protokół MRI skupiający się na charakterystyce przepływu krwi, zwany znakowaniem spinów tętnic (ASL), był lepszy niż konwencjonalny MRI ze wzmocnieniem kontrastowym w ocenie niedrożności AVM nidus po radiochirurgii stereotaktycznej. Stosując DSA jako punkt odniesienia, siedmiu z siedmiu pacjentów z całkowitym zamknięciem nidus zostało ocenionych prawidłowo za pomocą obrazowania ASL, podobnie jak trzech pacjentów z utrzymującym się nidus AVM.

Jednak w tych trzech przypadkach, zgodnie z MRI ze wzmocnieniem kontrastowym, nidus został błędnie oceniony jako niedrożny. Retrospektywne badanie porównujące konwencjonalny MRI/MRA z DSA wykazało 80% czułość i 90% swoistość standardowego MRI/MRA w wykrywaniu niedrożności AVM nidus po radiochirurgii stereotaktycznej u serii 136 pacjentów.

Cele i hipotezy

Cel:

Ocena czułości i swoistości standardowego protokołu MRI/MRA w porównaniu z protokołem DSA w wykrywaniu niedrożności nidus po radiochirurgii Gamma Knife mózgowych AVM

hipotezy:

H0: Istnieje znacząca różnica w czułości i swoistości między MRI/MRA a DSA w wykrywaniu niedrożności nidus po radiochirurgii Gamma Knife mózgowych AVM.

H1: Nie ma istotnej różnicy w czułości i swoistości między MRI/MRA a DSA w wykrywaniu niedrożności nidus po radiochirurgii Gamma Knife mózgowych AVM.

Metody

W tym wstępnym badaniu badacze planują włączyć około 50 pacjentów leczonych radiochirurgicznie z mózgowymi AVM. Pacjenci biorący udział w badaniu nie będą narażeni na żadne dodatkowe ryzyko w porównaniu z pacjentami nieuczestniczącymi w badaniu. Uczestnicy zostaną poddani znormalizowanemu protokołowi MRI w Zakładzie Radiologii MUV dwa lata po leczeniu Gamma Knife. Standaryzowany protokół MRI zastępuje kontrolny MRI dwa lata po leczeniu, który jest zwykle wykonywany w prywatnej praktyce i często nie obejmuje wszystkich wymaganych sekwencji. Wystandaryzowany protokół MRI zawiera specyficzne sekwencje pozwalające na analizę patologii naczyniowych. Są to trójwymiarowe MRA ze wzmocnieniem kontrastowym (T1 GE 3D +/- KM), angiografia rezonansu magnetycznego czasu przelotu (TOF-MRA), znakowanie spinów tętniczych (ASL) i MRA z rozdzielczością czasową z przeplatanymi trajektoriami stochastycznymi (TWIST -MRA). Trójwymiarowe MRA i TOF-MRA dają konwencjonalne obrazy struktur naczyniowych. ASL umożliwia bardziej szczegółowe obrazowanie mózgowego przepływu krwi. TWIST-MRA tworzy obrazy rozdzielcze w czasie. W związku z tym główna zaleta DSA powinna zostać odtworzona za pomocą tej metody.

Do oceny miąższu sąsiadującego z AVM sekwencje DWI i SWI pozwolą na wykrycie obszarów niedokrwienia i krwotoku. Wytworzone zostaną również standardowe sekwencje (T2 strzałkowa, osiowa i czołowa). Uczestnicy tego badania zostaną zapisani do ambulatorium Gamma Knife Oddziału Neurochirurgii MUV. Niedrożność Nidusa zostanie oceniona przez neuroradiologa i porównana ze złotym standardem DSA wykonanej na Oddziale Neurochirurgii MUV. Ponieważ angiografia (DSA) jest obecnie złotym standardem w ocenie AVM, zostanie przeprowadzona w każdym przypadku i dlatego została oceniona jako wykraczająca poza ten protokół badania. Zatem czułość i swoistość MRI/MRA w wykrywaniu niedrożności AVM nidus zostanie oceniona w porównaniu ze złotym standardem. Ponieważ każdy przypadek AVM mózgu leczony metodą radiochirurgii stereotaktycznej w Klinice Neurochirurgii Uniwersytetu Medycznego w Wiedniu po leczeniu oceniany jest za pomocą badania MRI i DSA, poradiochirurgiczne postępowanie diagnostyczne nie wiąże się z dodatkowym wysiłkiem ani ryzykiem dla pacjentów biorących udział w badaniu. W rzeczywistości pacjenci mogą odnieść korzyści z uczestnictwa, ponieważ nie muszą dbać o planowanie badania MRI w prywatnej praktyce.

Analiza statystyczna

Ze względu na nierównomierny rozkład danych analiza statystyczna zostanie przeprowadzona testami nieparametrycznymi. Analiza opisowa charakterystyki pacjentów i AVM oraz parametrów Gamma Knife obejmuje medianę wartości i zakresu oraz częstości, liczby i procenty. Obliczenia statystyczne do porównania między ewentualnymi grupami leczenia obejmują test Kruskala-Wallisa, Manna-Whitneya-U i test Chi-kwadrat dla niezależnych próbek. Aby potwierdzić hipotezę, wynik badania MRI musi być w zdecydowanej większości zgodny z wynikiem badania DSA. Badacze ustalili próg 95%, aby czułość badań MRI była wystarczająca do potwierdzenia hipotezy w tych wstępnych warunkach. Istotne wyniki muszą zostać potwierdzone w większym (wieloośrodkowym) badaniu prospektywnym.

Wielkość próbki

Przybliżona wielkość próby 50 pacjentów wynika z planowanego czasu trwania badania wynoszącego 3 lata. Badanie służy jako badanie wstępne, a wyniki mogą zostać potwierdzone przez większe (wieloośrodkowe) badanie.

Rekrutacja pacjentów

Pacjenci będą rekrutowani w poradni Gamma Knife Kliniki Neurochirurgii MUV. Pacjenci muszą przejść lub byli poddani radiochirurgii Gamma Knife z powodu AVM mózgu. W celu włączenia pacjenci muszą przejść dwuletnie badanie kontrolne MRI w czasie trwania badania. Wszyscy pacjenci muszą podpisać formularz udziału w badaniu po wyjaśnieniu celu i przebiegu badania. Badacze planują włączyć do tego badania około 50 pacjentów.

Jakość i ochrona danych

Wprowadzanie i przetwarzanie danych pacjenta będzie wykonywane wyłącznie przez przeszkolony personel medyczny zaangażowany w planowanie i prowadzenie badania. Dane pacjenta będą wprowadzane anonimowo w pliku SPSS przy użyciu IBM SPSS Statistics dla Windows (wersja 25.0 Armonk, NY: IBM Corp.).

Zmienne używane w rejestrze

Płeć pacjenta: mężczyzna/kobieta Źródło: system EDP

Wiek pacjenta: lata Źródło: system EDP

Średnica AVM: cm Źródło: MRI przed radiochirurgią

Lokalizacja AVM: czołowa, ciemieniowa, potyliczna, skroniowa, wyspowa, limbiczna, móżdżkowa, pnia mózgu, zwojów podstawy, wzgórza, dokomorowa, ciało modzelowate Źródło: MRI sprzed radiochirurgii

Liczba podajników AVM: Liczba Źródło: przedradiochirurgiczny DSA

Krwotok AVM: Tak/Nie Źródło: Anamneza w systemie EDP

RBAS (zmodyfikowany wynik AVM oparty na radiochirurgii): 2 Źródło: MRI przed radiochirurgią

VRAS (Virginia Radiosurgery AVM Scale): od 0 do 4 punktów

Leczenie: tylko radiochirurgia, radiochirurgia + embolizacja wewnątrznaczyniowa, inne kombinacje, w tym radiochirurgia Źródło: system EDP

Data zabiegu: Data Źródło: system EDP

Parametry Gamma Knife: izodoza (%), dawka marginalna (Gy), dawka maksymalna (Gy), objętość promieniowania (ccm) Źródło: system EDP

Substancja do embolizacji w przypadku dodatkowego leczenia wewnątrznaczyniowego do radiochirurgii: Histoacryl, Onyx, etanol, cewki, cyjanoakrylan, Glubran