Bewertung der Nidus-Okklusion nach Gamma-Knife-Radiochirurgie von zerebralen arteriovenösen Fehlbildungen mit Magnetresonanztomographie

Hintergrund

Zerebrale arteriovenöse Malformationen bestehen aus verschlungenen Blutgefäßen, die einen sogenannten Nidus bilden, der Arterien mit Venen ohne Zwischenschaltung eines Kapillarbetts verbindet. Durch nachfolgende strukturelle Veränderungen der ableitenden Venen innerhalb des Nidus besteht bei den Patienten ein Risiko für Hirnblutungen. Blutungen von AVM sind mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden. Sobald eine zerebrale AVM diagnostiziert wird, wird daher normalerweise eine vorbeugende Behandlung angestrebt. Wenn die Blutung bereits aufgetreten ist, ist eine Behandlung wegen der hohen Wahrscheinlichkeit einer erneuten Blutung erforderlich. Zerebrale AVMs verursachen wahrscheinlich neurologische Symptome wie Krampfanfälle und fokale Defizite ohne Blutung. Diese Symptome sind normalerweise auf die Massenwirkung der AVM zurückzuführen, es wurde jedoch auch diskutiert, dass sie durch ein Vascular-Steal-Syndrom verursacht werden.

Ätiologie

Die Ätiologie der zerebralen AVMs ist nicht bekannt. Abgesehen von der Möglichkeit einer multifaktoriellen Ursache scheinen genetische Mutation und angiogenetische Stimulation eine Rolle bei ihrer Entwicklung zu spielen. Es wird auch diskutiert, ob sich AVMs in utero oder durch eine angiopathische Reaktion nach Ischämie oder Blutung entwickeln.

Epidemiologie

Die Prävalenz und Inzidenz von zerebralen AVMs beträgt etwa 10 pro 100.000 und 1 pro 100.000; jeweils ohne Geschlechtspräferenz. Das jährliche Risiko einer intrakraniellen Blutung reicht von 1,2 % bei nicht rupturierten AVM bis zu 4,8 %, wenn die Blutung bereits vorher aufgetreten ist. Die Sterblichkeitsrate bei AVM-Patienten nach intrakraniellen Blutungen beträgt 10–15 %. Die Morbidität variiert zwischen 30-50%. Von allen AVM-Patienten ohne Blutung leiden etwa 15–40 % unter Krampfanfällen. Progressives neurologisches Defizit tritt bei 6-12% auf.

Diagnose

Zerebrale AVM werden in der Regel durch eine MRT-Untersuchung diagnostiziert. Sie können auf verbesserten Bildern leicht identifiziert werden, können aber aufgrund von Ödemen oder Masseneffekten auch ohne Kontrast sichtbar sein. Der aktuelle Goldstandard der Diagnostik und Beurteilung des Behandlungserfolges zerebraler AVM ist die digitale Subtraktionsangiographie (DSA). Diese Methode verwendet die Injektion eines Kontrastmittels in die Arterien des Patienten und Röntgenstrahlen, um Hirngefäße sichtbar zu machen. Die zeitliche Darstellung des Blutflusses und damit die genaue Unterscheidung von zu- und abführenden Gefäßen innerhalb des Nidus ist der große Vorteil der DSA. Die Subtraktion von Knochen und Weichteilen ermöglicht eine optimale Darstellung des Gefäßsystems.

Die DSA muss aufgrund ihrer Invasivität stationär durchgeführt werden. Das Auftreten eines Hämatoms oder Pseudoaneurysmas an der Punktionsstelle und eine endovaskuläre Verletzung mit konsekutiver Embolie sind seltene, aber mögliche Komplikationen. Weitere Nachteile der DSA sind eine erhebliche Strahlenbelastung und die Notwendigkeit von 24 Stunden Bettruhe nach dem Eingriff, was zu einem erhöhten Thromboserisiko führen kann.

Klassifizierung - Das Spetzler-Martin-Bewertungssystem

Die Bewertung des Spetzler-Martin-Grades (SM-Grade) erfordert drei Merkmale des AVM. Erstens ist es die Größe der Fehlbildung, die in drei Kategorien umgruppiert wird. Als nächstes ist die Drainage von Bedeutung: Man kann zwischen nur oberflächlichen und tiefen Venen, die an der Drainage teilnehmen, unterscheiden. Schließlich wird die Eloquenz des die Läsion umgebenden Hirngewebes betrachtet. Bereiche, die für höhere Funktionen wie Bewegung und Sensibilität, Sehen und Sprache verantwortlich sind, werden als eloquent bezeichnet. Der Thalamus, der Hypothalamus, der Hirnstamm und die Kleinhirnstiele sind beredte Regionen. Auf der Großhirnrinde sind sensomotorische Bereiche und diejenigen, die für Sprache und primäres Sehen verantwortlich sind, beredt.

Das Spetzler-Martin-System wurde entwickelt, um die Prognose vor einem chirurgischen Eingriff abzuschätzen, wird aber auch für andere Behandlungsmethoden verwendet. Der SM-Grad korreliert gut mit der Schwierigkeit der Operation und ihrem Ergebnis.

Behandlung

Es gibt verschiedene Behandlungsmöglichkeiten für zerebrale AVM: mikrochirurgische Resektion, endovaskuläre Embolisation und Gamma-Knife-Radiochirurgie oder Kombinationen davon. Unabhängig von AVM-Spezifikationen und Behandlungsoption birgt jede Therapie das Risiko einer Hirnblutung und Ischämie und damit eines dauerhaften neurologischen Defizits und des Todes. Daher muss die Entscheidung, ob und wie eine AVM behandelt werden sollte, sorgfältig getroffen werden, um ein Ergebnis zu erzielen, das besser ist als der natürliche Krankheitsverlauf. Um die Frage zu beantworten, ob eine abwartende Strategie eine gültige Option ist, wurde 2014 eine prospektive, nicht verblindete, randomisierte, multizentrische Studie durchgeführt. Die Studie verglich das Sterbe- und Schlaganfallrisiko sowie das funktionelle Ergebnis zwischen behandelten und unbehandelten AVM-Patienten.

Die sogenannte ARUBA-Studie wurde sechs Jahre nach Beginn der Randomisierung wegen offensichtlicher Überlegenheit der unbehandelten Gruppe unterbrochen. Die Autoren schlussfolgerten, dass nicht rupturierte zerebrale AVM konservativ behandelt werden sollten. Die Studie wurde von vielen Experten aufgrund ihres Setting und der Interpretation der Daten scharf kritisiert. Eine wesentliche Einschränkung besteht darin, dass verschiedene Behandlungsoptionen nicht getrennt, sondern als eine Interventionsgruppe bewertet wurden. Weitere Einschränkungen von ARUBA sind eine geringe Fallzahl – nur 116 Patienten wurden für eine Intervention randomisiert und von diesen erhielten nur fünf eine mikrochirurgische Resektion – und eine kurze Nachbeobachtungszeit von 33 Monaten. ARUBA zeigt zumindest die unter Experten bestehende Kontroverse um die Behandlung der zerebralen AVM. Die etablierten Behandlungsmöglichkeiten werden im Folgenden erläutert.

Mikrochirurgische Resektion

Da die mikrochirurgische Resektion das Blutungsrisiko sofort eliminiert, stellt sie nach wie vor die Therapie der Wahl für die meisten zerebralen AVM dar, die einen Spetzler-Martin-Score von eins bis drei erreichen. Um eine zerebrale AVM freizulegen, wird ein Knochendeckel des Schädels des Patienten angehoben und die Dura geöffnet. Feeder werden identifiziert, koaguliert und geschnitten, damit die AVM vollständig reseziert werden kann. Das Ergebnis von Patienten mit einer nicht rupturierten AVM, die sich einer Mikrochirurgie unterziehen, hängt von ihrem Spetzler-Martin (SM)-Grad ab. Laut einer prospektiven Kohortenstudie aus dem Jahr 2014 wird postoperativ bei 1,6 % der Patienten mit SM-Score 1 und 2 ein dauerhaftes neurologisches Defizit beobachtet. Bei Patienten mit SM-Grad 3 steigt das Risiko eines dauerhaften neurologischen Defizits nach der Operation auf 14,0 % bzw. auf 38,6 % an Patienten mit SM Grad 4 und 5.

Endovaskuläre Embolisation

Die endovaskuläre Embolisation einer AVM erfolgt über den arteriellen Weg nach Punktion einer peripheren Arterie. Der AVM-Nidus wird durch Injektion eines embolischen Materials verschlossen, das seine zuführenden Arterien verstopft. Laut einer systematischen Übersichtsarbeit mit mehr als 1.000 AVM-Patienten, die sich einer endovaskulären Embolisation unterzogen hatten, führte diese Therapie bei durchschnittlich 13 % zu einem Nidusverschluss, mit einem weiten Bereich von 0 bis 94 %. Ein dauerhaftes neurologisches Defizit nach Embolisation wurde durchschnittlich bei 6,6 % beobachtet, wobei die Spanne von 0 bis 28 % reichte. Der endovaskuläre Zugang wird häufig verwendet, um kleine AVMs zu schließen oder größere AVMs für die Radiochirurgie oder Mikrochirurgie zugänglich zu machen.

Gamma Knife Radiochirurgie

Die Gamma-Knife-Radiochirurgie kann entweder als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungsmethoden durchgeführt werden, am häufigsten in Kombination mit einer endovaskulären Embolisation. In der Abteilung für Neurochirurgie wird die MUV-Radiochirurgie von zerebralen AVMs mit Gamma Knife Perfexion® durchgeführt, das 192 Kobalt-60-Quellen verwendet, um hochdosierte Strahlung in ein genau definiertes Volumen innerhalb des Schädels einzubringen. Die Gamma-Knife-Radiochirurgie wird im Allgemeinen in Lokalanästhesie durchgeführt, wodurch die Fixierung des stereotaktischen Rahmens am Schädel ermöglicht wird. Bei Kindern unter 14 Jahren wird die Gamma Knife-Radiochirurgie unter Vollnarkose durchgeführt. Während endovaskuläre und operative Therapien bei erfolgreicher Durchführung sofort das Blutungsrisiko eliminieren, dauert ein Nidusverschluss nach Gamma-Knife-Radiochirurgie in der Regel etwa zwei Jahre. Während dieser Zeit ist das Blutungsrisiko Berichten zufolge das gleiche wie bei unbehandelten Patienten. Der große Vorteil der Radiochirurgie ist ihre Nicht-Invasivität. Die Rate der vollständigen Nidusokklusion nach Gamma-Knife-Radiochirurgie von zerebralen AVMs wird mit etwa 85 % für AVMs mit einem SM-Grad 1 bis 3 angegeben. Eine viel niedrigere Rate von 54 % für AVMs mit einem SM-Grad 4 und einer Rate von 0 % für AVMs mit SM-Grad 5 zeigen die Abhängigkeit vom Spetzler-Martin-Grad. Aber selbst wenn bei vielen AVM mit höherem SM-Grad kein Nidusverschluss erreicht wird, kann eine Verringerung ihrer Größe eine weitere Behandlung ermöglichen. Ein dauerhaftes neurologisches Defizit nach Radiochirurgie wurde bei 5,1 % mit einem Bereich von 0 bis 21 % beobachtet.23 Komplikationen der Radiochirurgie sind unerwünschte Strahleneffekte (ARE), die viele Jahre nach dem Eingriff auftreten und periläsionale Ödeme und Zystenbildung umfassen. Diese müssen von strahleninduzierten Veränderungen (RIC) unterschieden werden, die in den ersten 1-2 Jahren nach der Behandlung auftreten und fokale Nekrose, Verletzung der weißen Substanz, Mikroangiopathie, Nebenhöhlenentzündung und Atrophie umfassen.

Behandlungsbewertung

Goldstandard für die Evaluation nach AVM-Therapie ist die Katheterangiographie; digitale Subtraktionsangiographie (DSA). Wie bereits im Kapitel Diagnostik erwähnt, hat die DSA mehrere Nachteile wie Invasivität, Notwendigkeit einer stationären Behandlung und periinterventionelle Risiken. Bisher ist die MRT/MRA eine regelmäßig durchgeführte Bewertungsmethode nach der Gamma-Knife-Behandlung von AVMs, aber es bleibt unklar, ob ihre Genauigkeit im Vergleich zu der der DSA ausreichend ist. Es existieren zahlreiche MRI-Protokolle zur Abbildung zerebraler vaskulärer Pathologien. Laut einer kleinen prospektiven Studie war ein spezifisches MRT-Protokoll, das sich auf Blutflusseigenschaften konzentrierte und als arterial spin labeling (ASL) bezeichnet wird, der konventionellen kontrastverstärkten MRT bei der Beurteilung von AVM-Nidusverschlüssen nach stereotaktischer Radiochirurgie überlegen. Unter Verwendung von DSA als Referenz wurden sieben von sieben Patienten mit vollständigem Nidusverschluss durch ASL-Bildgebung korrekt beurteilt, ebenso drei Patienten mit einem persistierenden AVM-Nidus.

Allerdings wurde in diesen drei Fällen der Nidus laut kontrastverstärktem MRT fälschlicherweise als verschlossen gewertet. Eine retrospektive Studie, die herkömmliche MRT/MRA mit DSA vergleicht, ergab eine Sensitivität von 80 % und eine Spezifität von 90 % der Standard-MRT/MRA für den Nachweis eines AVM-Nidusverschlusses nach stereotaktischer Radiochirurgie bei einer Serie von 136 Patienten.

Ziele und Hypothesen

Zielsetzung:

Bewertung der Sensitivität und Spezifität eines standardisierten MRT/MRA-Protokolls im Vergleich zu dem von DSA zum Nachweis von Nidusverschlüssen nach Gamma-Knife-Radiochirurgie von zerebralen AVMs

Hypothesen:

H0: Es gibt einen signifikanten Unterschied in der Sensitivität und Spezifität zwischen MRI/MRA und DSA für die Erkennung von Nidusverschlüssen nach Gamma-Knife-Radiochirurgie von zerebralen AVMs.

H1: Es gibt keinen signifikanten Unterschied in der Sensitivität und Spezifität zwischen MRI/MRA und DSA zum Nachweis von Nidusverschlüssen nach Gamma-Knife-Radiochirurgie von zerebralen AVMs.

Methoden

In diese vorläufige Studie planen die Forscher, etwa 50 radiochirurgisch behandelte Patienten mit zerebralen AVM einzuschließen. Patienten, die an der Studie teilnehmen, werden im Vergleich zu Patienten, die nicht an der Studie teilnehmen, keinem zusätzlichen Risiko ausgesetzt. Die Teilnehmer werden zwei Jahre nach der Gamma-Knife-Behandlung einem standardisierten MRT-Protokoll in der Abteilung für Radiologie der MUV unterzogen. Das standardisierte MRT-Protokoll ersetzt das Kontroll-MRT zwei Jahre nach der Behandlung, das in der Regel in der niedergelassenen Praxis durchgeführt wird und oft nicht alle erforderlichen Sequenzen umfasst. Das standardisierte MRT-Protokoll enthält spezifische Sequenzen, die die Analyse von Gefäßpathologien ermöglichen. Dies sind eine kontrastverstärkte dreidimensionale MRA (T1 GE 3D +/- KM), eine Time-of-Flight-Magnetresonanzangiographie (TOF-MRA), eine arterielle Spinmarkierung (ASL) und eine zeitaufgelöste MRA mit verschachtelten stochastischen Trajektorien (TWIST -MRA). Dreidimensionale MRA und TOF-MRA erzeugen herkömmliche Bilder von Gefäßstrukturen. ASL ermöglicht eine detailliertere Darstellung des zerebralen Blutflusses. TWIST-MRA erzeugt zeitaufgelöste Bilder. Somit sollte der große Vorteil der DSA mit dieser Methode reproduziert werden.

Für die Bewertung des Parenchyms neben der AVM ermöglichen die DWI- und SWI-Sequenzen den Nachweis von ischämischen Bereichen und Blutungen. Es werden auch Standardsequenzen (T2 sagittal, axial und koronal) erstellt. Die Teilnehmer dieser Studie werden an der Gamma Knife Ambulanz der Klinik für Neurochirurgie, MUV, aufgenommen. Der Nidusverschluss wird von einem Neuroradiologen bewertet und mit dem Goldstandard der DSA verglichen, der an der Abteilung für Neurochirurgie, MUV durchgeführt wird. Da die Angiographie (DSA) der aktuelle Goldstandard in der AVM-Evaluation ist, wird sie in jedem Fall durchgeführt und ist somit außerhalb dieses Studienprotokolls zu werten. Daher werden Sensitivität und Spezifität der MRT/MRA zum Nachweis eines AVM-Nidusverschlusses im Vergleich zum Goldstandard bewertet. Da jeder stereotaktisch radiochirurgisch behandelte Fall von zerebraler AVM an der Universitätsklinik für Neurochirurgie der Medizinischen Universität Wien nach der Behandlung durch MRT- und DSA-Untersuchungen beurteilt wird, stellen die postradiochirurgischen Diagnoseverfahren keinen zusätzlichen Aufwand und kein zusätzliches Risiko dar Patienten, die an der Studie teilnehmen. Tatsächlich können Patienten von der Teilnahme profitieren, da sie sich nicht um die Planung ihrer MRT-Untersuchung in der Privatpraxis kümmern müssen.

statistische Analyse

Aufgrund einer ungleichmäßigen Verteilung der Daten wird die statistische Analyse mit nichtparametrischen Tests durchgeführt. Die deskriptive Analyse von Merkmalen von Patienten und AVMs sowie Gamma-Knife-Parametern umfasst den Medianwert und die Spannweite sowie Häufigkeiten, Zahlen und Prozentsätze. Statistische Berechnungen zum Vergleich zwischen eventuellen Behandlungsgruppen umfassen den Kruskal-Wallis-, Mann-Whitney-U- und Chi-Quadrat-Test für unabhängige Stichproben. Um die Hypothese zu stützen, muss das Ergebnis der MRT-Untersuchung in den allermeisten Fällen mit dem Ergebnis der DSA-Untersuchung übereinstimmen. Die Forscher legten eine 95%-Schwelle für die Sensitivität von MRT-Untersuchungen fest, um die Hypothese in diesem vorläufigen Setting zu bestätigen. Relevante Befunde müssen in einer größeren (multizentrischen) prospektiven Studie bestätigt werden.

Stichprobengröße

Die ungefähre Stichprobengröße von 50 Patienten ergibt sich aus der geplanten Studiendauer von 3 Jahren. Die Studie dient als Vorstudie und die Ergebnisse können durch eine größere (multizentrische) Studie bestätigt werden.

Rekrutierung von Patienten

Die Rekrutierung der Patienten erfolgt in der Gamma Knife Ambulanz der Klinik für Neurochirurgie, MUV. Die Patienten müssen sich aufgrund einer zerebralen AVM einer Gamma-Knife-Radiochirurgie unterziehen oder unterzogen haben. Für die Aufnahme müssen die Patienten ihre zweijährige MRT-Nachsorgeuntersuchung innerhalb der Studiendauer haben. Alle Patienten müssen ein Formular zur Teilnahme an der Studie unterschreiben, nachdem ihnen Zweck und Ablauf der Studie erklärt wurden. Die Forscher planen, etwa 50 Patienten für diese Studie einzuschreiben.

Qualität und Datenschutz

Die Eingabe und Handhabung von Patientendaten erfolgt ausschließlich durch geschultes medizinisches Personal, das an der Planung und Durchführung der Studie beteiligt ist. Patientendaten werden mit IBM SPSS Statistics for Windows (Version 25.0 Armonk, NY: IBM Corp.) anonymisiert in eine SPSS-Datei eingegeben.

In der Registrierung verwendete Variablen

Patientengeschlecht: männlich/weiblich Quelle: EDV-System

Patientenalter: Jahre Quelle: EDV-System

AVM-Durchmesser: cm Quelle: präradiochirurgische MRT

AVM-Lokalisation: frontal, parietal, okzipital, temporal, insular, limbisch, Kleinhirn, Hirnstamm, Basalganglien, Thalamus, intraventrikulär, Corpus callosum Quelle: präradiochirurgische MRT

Anzahl der AVM-Feeder: Anzahl Quelle: prä-radiochirurgische DSA

AVM-Blutung: ja/nein Quelle: Anamnese im EDV-System

RBAS (Modified Radiosurgery Based AVM score): 2 Quelle: Prä-radiochirurgische MRT

VRAS (Virginia Radiosurgery AVM Scale): 0 bis 4 Punkte

Behandlung: Nur Radiochirurgie, Radiochirurgie + endovaskuläre Embolisation, andere Kombinationen einschließlich Radiochirurgie Quelle: EDV-System

Behandlungsdatum: Datum Quelle: EDV-System

Gamma Knife Parameter: Isodosis (%), Grenzdosis (Gy), Maximaldosis (Gy), Bestrahlungsvolumen (ccm) Quelle: EDV-System

Embolisationssubstanz bei zusätzlicher endovaskulärer Behandlung zur Radiochirurgie: Histoacryl, Onyx, Ethanol, Coils, Cyanacrylat, Glubran