Evaluering af Nidus-okklusion efter gammakniv-radiokirurgi af cerebrale arteriovenøse misdannelser ved hjælp af magnetisk resonansbilleddannelse

Baggrund

Cerebrale arteriovenøse misdannelser består af sammenfiltrede blodkar, der danner en såkaldt nidus, som forbinder arterier med vener uden indskud af en kapillær seng. På grund af efterfølgende strukturelle ændringer af drænende vener i nidus er patienter i risiko for hjerneblødning. Blødninger fra AVM'er er forbundet med høj morbiditet og dødelighed. Derfor, når først en cerebral AVM er diagnosticeret, tilstræbes forebyggende behandling normalt. Hvis der allerede er opstået blødning, er behandling nødvendig på grund af en høj chance for genblødning. Cerebrale AVM'er vil sandsynligvis forårsage neurologiske symptomer såsom anfald og fokale underskud uden blødning. Disse symptomer skyldes normalt AVM's masseeffekt, men de er også blevet diskuteret at være forårsaget af et vaskulært stjæle-syndrom.

Ætiologi

Ætiologien af ​​cerebrale AVM'er er ikke kendt. Bortset fra muligheden for en multifaktoriel årsag ser det ud til, at genetisk mutation og angiogenetisk stimulering kan spille en rolle i deres udvikling. Det diskuteres også, om AVM'er udvikles in utero eller gennem en angiopatisk reaktion efter iskæmi eller blødning.

Epidemiologi

Prævalensen og forekomsten af ​​cerebrale AVM'er er omkring 10 pr. 100.000 og 1 pr. 100.000; henholdsvis uden kønskærlighed. Den årlige risiko for intrakraniel blødning varierer fra 1,2% i ubrudte AVM'er til 4,8%, når blødning allerede fandt sted før. Dødeligheden blandt AVM-patienter efter intrakraniel blødning er 10-15 %. Sygeligheden varierer fra 30-50%. Af alle AVM-patienter uden blødning lider omkring 15-40% af anfald. Progressivt neurologisk underskud forekommer ved 6-12%.

Diagnose

Cerebrale AVM'er diagnosticeres normalt ved en MR-undersøgelse. De kan let identificeres på forbedrede billeder, men kan også være synlige uden kontrast på grund af ødem eller masseeffekt. Den nuværende guldstandard for diagnose og evaluering af behandlingssucces af cerebrale AVM'er er digital subtraktionsangiografi (DSA). Denne metode bruger injektion af et kontrastmiddel i patientens arterier og røntgenbilleder for at visualisere cerebrale kar. Billeddannelse af blodgennemstrømningen over tid og derfor nøjagtig skelnen mellem føde- og drænkar i nidus er den største fordel ved DSA. Subtraktion af knogler og blødt væv muliggør et optimalt overblik over det vaskulære system.

DSA skal udføres som en indlæggelsesprocedure på grund af dens invasivitet. Forekomst af hæmatom eller pseudoaneurisme på punkturstedet og endovaskulær skade med konsekutiv emboli er sjældne, men mulige komplikationer. Yderligere ulemper ved DSA er en betydelig eksponering for stråling og nødvendigheden af ​​24 timers sengeleje efter proceduren, hvilket kan føre til en øget risiko for trombose.

Klassifikation - Spetzler-Martin karaktersystemet

Evaluering af Spetzler-Martin-kvaliteten (SM-graden) kræver tre karakteristika ved AVM. først er det størrelsen af ​​misdannelsen omgrupperet i tre kategorier. Dernæst er dræningen vigtig: man kan skelne mellem kun overfladiske og dybe vener, der deltager i dræning. Til sidst overvejes veltalenheden af ​​hjernevævet omkring læsionen. Områder, der er ansvarlige for højere funktioner såsom bevægelse og sensibilitet, syn og sprog kaldes veltalende. Thalamus, hypothalamus, hjernestamme og lillehjernens peduncles er veltalende regioner. På hjernebarken er sansemotoriske områder og de ansvarlige for sprog og primært syn veltalende.

Spetzler-Martin-systemet er udviklet til at estimere prognosen før kirurgisk indgreb, men bruges også til andre behandlingsmetoder. SM-karakteren korrelerer godt med operationens sværhedsgrad og dens resultat.

Behandling

Der er forskellige behandlingsmuligheder for cerebrale AVM'er: Mikrokirurgisk resektion, endovaskulær embolisering og gammakniv-strålekirurgi eller kombinationer heraf. Uafhængigt af AVM-specifikationer og behandlingsmuligheder indebærer enhver terapi risiko for hjerneblødning og iskæmi og derfor permanent neurologisk underskud og død. Derfor skal beslutningen om og hvordan en AVM skal behandles tages omhyggeligt med den hensigt at give et resultat, der er bedre end det naturlige sygdomsforløb. For at besvare spørgsmålet om en vent-og-se-strategi er en gyldig mulighed, blev der i 2014 gennemført en prospektiv, ikke-blindet, randomiseret multicenterundersøgelse. Undersøgelsen sammenlignede risikoen for død og slagtilfælde samt funktionelt resultat mellem behandlede og ubehandlede AVM-patienter.

Det såkaldte ARUBA-forsøg blev afbrudt seks år efter begyndelsen af ​​randomiseringen på grund af en tilsyneladende overlegenhed af den ubehandlede gruppe. Forfatterne konkluderede, at ubrudte cerebrale AVM'er bør håndteres konservativt. Undersøgelsen blev hårdt kritiseret af mange eksperter på grund af dens indstilling og fortolkningen af ​​dataene. En væsentlig begrænsning er, at forskellige behandlingsmuligheder ikke blev evalueret separat, men som én interventionsgruppe. Andre begrænsninger af ARUBA er et lavt antal tilfælde - kun 116 patienter blev randomiseret til intervention, og af dem gennemgik kun fem mikrokirurgisk resektion - og en kort opfølgning på 33 måneder. I det mindste viser ARUBA den kontrovers, der eksisterer blandt eksperter vedrørende cerebral AVM-behandling. De etablerede behandlingsmuligheder vil blive forklaret nedenfor.

Mikrokirurgisk resektion

Da mikrokirurgisk resektion eliminerer risikoen for blødning med det samme, repræsenterer det stadig den foretrukne terapi for de fleste cerebrale AVM'er, der når en Spetzler-Martin-score på en til tre. For at afsløre en cerebral AVM hæves en knogleflap af patientens kranium, og duraen åbnes. Foderautomater identificeres, koaguleres og skæres, så AVM'en kan resekeres i alt. Resultatet af patienter med en ubrudt AVM, der gennemgår mikrokirurgi, afhænger af deres Spetzler-Martin (SM)-grad. Ifølge et prospektivt kohortestudie fra 2014 ses et permanent neurologisk underskud postoperativt hos 1,6 % af patienterne med SM-score 1 og 2. Hos patienter med SM-grad 3 stiger risikoen for permanent neurologisk underskud efter operation til 14,0 % og til 38,6 % i patienter med SM-grad 4 og 5.

Endovaskulær embolisering

Endovaskulær embolisering af en AVM udføres via den arterielle vej efter punktering af en perifer arterie. AVM nidus er okkluderet ved injektion af et embolisk materiale, som tilstopper dets fødearterier. Ifølge en systematisk gennemgang, der omfattede mere end 1.000 AVM-patienter, som havde gennemgået endovaskulær embolisering, førte denne terapi til nidusokklusion hos et gennemsnit på 13 %, med et bredt område fra 0 til 94 %. Permanent neurologisk underskud efter embolisering blev i gennemsnit set hos 6,6 %, varierende fra 0 til 28 %. Den endovaskulære tilgang bruges ofte til at lukke små AVM'er eller til at gøre større AVM'er modtagelige for radiokirurgi eller mikrokirurgi.

Gamma Knife Radiosurgery

Gamma Knife Radiosurgery kan udføres enten som en enkelt terapi eller i kombination med andre behandlingsmetoder, oftest kombineret med endovaskulær embolisering. På Neurokirurgisk Afdeling udføres MUV radiokirurgi af cerebrale AVM'er med Gamma Knife Perfexion®, som bruger 192 kobolt 60 kilder til at påføre højdosis stråling i et præcist defineret volumen inde i kraniet. Gamma Knife-radiokirurgi udføres generelt i lokalbedøvelse, hvilket muliggør fiksering af den stereotaktiske ramme til kraniet. Hos børn under 14 år udføres Gamma Knife-strålekirurgi under generel anæstesi. Hvor endovaskulær og kirurgisk behandling øjeblikkeligt eliminerer risikoen for blødning, hvis den udføres med succes, tager nidusokklusion efter Gamma Knife-strålekirurgi normalt omkring to år. I løbet af denne tid rapporteres blødningsrisikoen at være den samme som hos ubehandlede patienter. Den største fordel ved radiokirurgi er dens ikke-invasivitet. Hyppigheden af ​​fuldstændig nidusokklusion efter gammakniv-radiokirurgi af cerebrale AVM'er rapporteres at være omkring 85 % for AVM'er med en SM-grad 1 til 3. En meget lavere frekvens på 54% for AVM'er med en SM-grad 4 og en frekvens på 0% for AVM'er med SM-grad 5 viser afhængigheden af ​​Spetzler-Martin-klassen. Men selvom nidus-okklusion ikke opnås i mange AVM'er med højere SM-grad, kan en reduktion af deres størrelse muliggøre yderligere behandling. Permanent neurologisk deficit efter strålekirurgi blev set hos 5,1 % med et interval fra 0 til 21 %.23 Komplikationer ved strålekirurgi er uønskede strålingseffekter (ARE), som opstår mange år efter intervention og omfatter perilesionelt ødem og cystedannelse. Disse skal differentieres fra strålingsinducerede forandringer (RIC), der opstår inden for de første 1-2 år efter behandling og inklusive fokal nekrose, skade på hvidt stof, mikroangiopati, sinusbetændelse og atrofi.

Behandlingsvurdering

Guldstandarden for evalueringen efter AVM terapi er kateteret angiografi; digital subtraktionsangiografi (DSA). Som allerede nævnt i kapitel Diagnose har DSA adskillige ulemper såsom invasivitet, nødvendigheden af ​​indlæggelsesbehandling og peri-interventionelle risici. Indtil videre er MR/MRA en regelmæssigt udført evalueringsmetode efter Gamma Knife-behandling af AVM'er, men det er stadig uklart, om dens nøjagtighed er tilstrækkelig sammenlignet med DSA. Der findes talrige MR-protokoller til billeddannelse af cerebrale vaskulære patologier. Ifølge en lille prospektiv undersøgelse var en specifik MR-protokol med fokus på blodgennemstrømningskarakteristika kaldet arteriel spin-mærkning (ASL) overlegen i forhold til konventionel kontrastforstærket MR i evalueringen af ​​AVM nidus-okklusion efter stereotaktisk radiokirurgi. Ved at bruge DSA som reference blev syv ud af syv patienter med fuldstændig nidusokklusion vurderet korrekt ved ASL-billeddannelse, det samme var tre patienter med vedvarende AVM-nidus.

I disse tre tilfælde blev nidus ifølge den kontrastforstærkede MRI fejlagtigt vurderet som okkluderet. En retrospektiv undersøgelse, der sammenlignede konventionel MRI/MRA med DSA, fandt 80 % sensitivitet og 90 % specificitet af standard MRI/MRA til påvisning af AVM nidus okklusion efter stereotaktisk radiokirurgi hos en serie på 136 patienter.

Mål og hypoteser

Objektiv:

At evaluere sensitiviteten og specificiteten af ​​en standardiseret MRI/MRA-protokol sammenlignet med den for DSA til påvisning af nidusokklusion efter gammakniv-strålekirurgi af cerebrale AVM'er

Hypoteser:

H0: Der er signifikant forskel i sensitivitet og specificitet mellem MRI/MRA og DSA til påvisning af nidusokklusion efter Gamma Knife-radiokirurgi af cerebrale AVM'er.

H1: Der er ingen signifikant forskel i sensitivitet og specificitet mellem MRI/MRA og DSA til påvisning af nidusokklusion efter Gamma Knife-strålekirurgi af cerebrale AVM'er.

Metoder

I denne foreløbige undersøgelse planlægger efterforskerne at inkludere omkring 50 radiokirurgisk behandlede patienter med cerebrale AVM'er. Patienter, der deltager i undersøgelsen, vil ikke blive udsat for nogen yderligere risiko sammenlignet med patienter, der ikke deltager i undersøgelsen. Deltagerne vil gennemgå en standardiseret MR-protokol på Radiologisk Afdeling, MUV to år efter Gamma Knife-behandling. Den standardiserede MR-protokol erstatter opfølgnings-MR to år efter behandlingen, som normalt udføres i privat praksis og ofte ikke omfatter alle nødvendige sekvenser. Den standardiserede MRI-protokol inkluderer specifikke sekvenser, der muliggør analyse af vaskulære patologier. Disse er en kontrastforstærket tredimensionel MRA (T1 GE 3D +/- KM), en time-of-flight magnetisk resonansangiografi (TOF-MRA), arteriel spin-mærkning (ASL) og tidsopløst MRA med interleaved stokastiske baner (TWIST) -MRA). Tredimensionel MRA og TOF-MRA producerer konventionelle billeder af vaskulære strukturer. ASL muliggør mere detaljeret billeddannelse af den cerebrale blodgennemstrømning. TWIST-MRA producerer tidsopløste billeder. Derfor bør den største fordel ved DSA gengives med denne metode.

Til evaluering af parenkymet, der støder op til AVM, vil DWI- og SWI-sekvenserne tillade påvisning af iskæmiske områder og blødning. Standardsekvenser (T2 sagittal, aksial og koronal) vil også blive produceret. Deltagerne i denne undersøgelse vil blive indskrevet på Gamma Knife ambulatoriet på afdelingen for neurokirurgi, MUV. Nidus-okklusion vil blive vurderet af en neuroradiolog og sammenlignet med guldstandarden for DSA udført på Neurokirurgisk Afdeling, MUV. Da angiografi (DSA) er den nuværende guldstandard i AVM-evaluering, vil den blive udført under alle omstændigheder og vurderes derfor som uden for denne undersøgelsesprotokol. Således vil sensitivitet og specificitet af MRI/MRA til påvisning af AVM nidus okklusion blive vurderet i forhold til guldstandarden. På grund af det faktum, at ethvert tilfælde af cerebral AVM behandlet ved stereotaktisk radiokirurgi ved Institut for Neurokirurgi, Medical University of Vienna vurderes ved MR- og DSA-undersøgelser efter behandling, udgør de post-radiokirurgiske procedurer for diagnose ikke nogen yderligere indsats eller risiko for patienter, der deltager i undersøgelsen. Faktisk kan patienter drage fordel af deltagelse, da de ikke behøver at sørge for planlægning af deres MR-undersøgelse i privat praksis.

Statistisk analyse

På grund af en ujævn fordeling af data vil statistisk analyse blive udført med ikke-parametriske tests. Beskrivende analyse af karakteristika for patienter og AVM'er samt Gamma Knife-parametre inkluderer medianværdien og rækkevidden samt frekvenser, tal og procenter. Statistiske beregninger til sammenligning mellem eventuelle behandlingsgrupper inkluderer Kruskal-Wallis, Mann-Whitney-U og Chi-square-testen for uafhængige prøver. For at understøtte hypotesen skal resultatet af MR-undersøgelsen være i overensstemmelse med resultatet af DSA-undersøgelsen i langt de fleste tilfælde. Efterforskerne satte en tærskel på 95 % for, at følsomheden af ​​MR-undersøgelser var tilstrækkelig til at bekræfte hypotesen i denne foreløbige indstilling. Relevante resultater skal bekræftes i en større (multicenter) prospektiv undersøgelse.

Prøvestørrelse

Den omtrentlige stikprøvestørrelse på 50 patienter skyldes den planlagte undersøgelsesvarighed på 3 år. Undersøgelsen fungerer som en forundersøgelse, og resultaterne kan bekræftes af en større (multicenter) undersøgelse.

Rekruttering af patienter

Patienter vil blive rekrutteret i Gamma Knife ambulatoriet på Neurokirurgisk Afdeling, MUV. Patienter skal gennemgå eller have gennemgået Gamma Knife-strålekirurgi på grund af cerebral AVM. Til inklusion skal patienter have deres to-årige opfølgende MR-undersøgelse inden for undersøgelsens varighed. Alle patienter skal underskrive en blanket for deltagelse i undersøgelsen, efter at formålet og processen med undersøgelsen er blevet forklaret for dem. Efterforskerne planlægger at tilmelde omkring 50 patienter til denne undersøgelse.

Kvalitet og beskyttelse af data

Indtastning og håndtering af patientdata vil kun blive udført af uddannet medicinsk personale involveret i planlægningen og gennemførelsen af ​​undersøgelsen. Patientdata vil blive indtastet anonymiseret i en SPSS-fil ved hjælp af IBM SPSS Statistics for Windows (Version 25.0 Armonk, NY: IBM Corp.).

Variabler brugt i registreringsdatabasen

Patientens køn: mand/kvinde Kilde: EDP-system

Patientalder: år Kilde: EDP-system

AVM diameter: cm Kilde: præ-radiokirurgisk MR

AVM lokalisering: frontal, parietal, occipital, temporal, insulær, limbisk, cerebellar, hjernestamme, basalganglier, thalamus, intraventrikulær, corpus callosum Kilde: præ-radiokirurgisk MR

Antal AVM-fødere: Antal Kilde: præ-radiokirurgisk DSA

AVM-blødning: Ja/Nej Kilde: Anamnese i EDP-system

RBAS (Modified Radiosurgery Based AVM score): 2 Kilde: Pre-radiosurgical MRI

VRAS (Virginia Radiosurgery AVM-skala): 0 til 4 point

Behandling: Kun strålekirurgi, strålekirurgi+endovaskulær embolisering, andre kombinationer inklusive strålekirurgi Kilde: EDP-system

Dato for behandling: Dato Kilde: EDP-system

Gamma Knife parametre: Isodose (%), Marginal dosis (Gy), Maksimal dosis (Gy), Strålingsvolumen (ccm) Kilde: EDP system

Stoffer til embolisering i tilfælde af yderligere endovaskulær behandling til radiokirurgi: Histoacryl, Onyx, ethanol, coils, cyanoacrylat, Glubran