Hodnocení okluze Nidus po radiochirurgii mozkových arteriovenózních malformací gama nožem pomocí magnetické rezonance

Pozadí

Cerebrální arteriovenózní malformace se skládají ze spletitých krevních cév tvořících tzv. nidus, který spojuje tepny s žílami bez vložení kapilárního řečiště. V důsledku následných strukturálních změn drénujících žil v nidu jsou pacienti ohroženi mozkovým krvácením. Krvácení AVM je spojeno s vysokou morbiditou a mortalitou. Proto, jakmile je diagnostikována mozková AVM, je obvykle zaměřena preventivní léčba. Pokud již došlo ke krvácení, je nutná léčba z důvodu vysoké pravděpodobnosti opětovného krvácení. Mozkové AVM pravděpodobně způsobí neurologické příznaky, jako jsou záchvaty a fokální deficity bez krvácení. Tyto příznaky jsou obvykle způsobeny hromadným účinkem AVM, ale také se diskutovalo, že jsou způsobeny syndromem vaskulárního stealu.

Etiologie

Etiologie mozkových AVM není známa. Kromě možnosti multifaktoriální příčiny se zdá, že v jejich vývoji by mohla hrát roli genetická mutace a angiogenetická stimulace. Diskutuje se také o tom, zda se AVM vyvinou in utero nebo prostřednictvím angiopatické reakce po ischemii nebo krvácení.

Epidemiologie

Prevalence a incidence cerebrálních AVM jsou asi 10 na 100 000 a 1 na 100 000; respektive bez predilekce k sexu. Roční riziko intrakraniálního krvácení se pohybuje od 1,2 % u nerupturovaných AVM do 4,8 %, když se krvácení vyskytlo již dříve. Úmrtnost pacientů s AVM po intrakraniálním krvácení je 10–15 %. Nemocnost se pohybuje od 30 do 50 %. Ze všech pacientů s AVM bez krvácení asi 15–40 % trpí záchvaty. Progresivní neurologický deficit se vyskytuje u 6–12 %.

Diagnóza

Mozkové AVM jsou obvykle diagnostikovány vyšetřením MRI. Mohou být snadno identifikovány na vylepšených snímcích, ale mohou být také viditelné bez kontrastu kvůli edému nebo hromadnému efektu. Současným zlatým standardem diagnostiky a hodnocení úspěšnosti léčby cerebrálních AVM je digitální subtrakční angiografie (DSA). Tato metoda využívá injekce kontrastní látky do pacientových tepen a rentgenové snímky k zobrazení mozkových cév. Hlavní výhodou DSA je zobrazení průtoku krve v průběhu času, a proto přesné rozlišení vyživujících a drenážních cév v nidu. Odečtení kostí a měkkých tkání umožňuje optimální pohled na cévní systém.

DSA musí být pro svou invazivitu prováděna jako hospitalizační výkon. Výskyt hematomu nebo pseudoaneuryzmatu v místě punkce a endovaskulárního poranění s následnou embolií jsou vzácné, ale možné komplikace. Další nevýhodou DSA je značná radiační zátěž a nutnost 24hodinového klidu na lůžku po výkonu, což může vést ke zvýšenému riziku trombózy.

Klasifikace - Spetzler-Martinův klasifikační systém

Hodnocení stupně Spetzler-Martin (stupeň SM) vyžaduje tři charakteristiky AVM. za prvé je to velikost malformace přeskupená do tří kategorií. Dále je důležitá drenáž: lze rozlišit pouze povrchové žíly a hluboké žíly podílející se na drenáži. Nakonec je zvažována výmluvnost mozkové tkáně obklopující lézi. Oblasti odpovědné za vyšší funkce, jako je pohyb a citlivost, zrak a jazyk, se nazývají výmluvné. Talamus, hypotalamus, mozkový kmen a cerebelární stopky jsou výmluvné oblasti. Na mozkové kůře jsou výmluvné senzomotorické oblasti a osoby odpovědné za jazyk a primární vidění.

Systém Spetzler-Martin byl vyvinut pro odhad prognózy před chirurgickým zákrokem, ale používá se i pro jiné léčebné metody. Stupeň SM dobře koreluje s obtížností operace a jejím výsledkem.

Léčba

Existují různé možnosti léčby cerebrálních AVM: mikrochirurgická resekce, endovaskulární embolizace a radiochirurgie gama nožem nebo jejich kombinace. Nezávisle na specifikacích AVM a možnosti léčby nese jakákoli terapie riziko mozkového krvácení a ischemie, a tedy trvalého neurologického deficitu a smrti. Rozhodnutí, zda a jak by měla být AVM léčena, je tedy třeba učinit pečlivě se záměrem nabídnout lepší výsledek, než je přirozený průběh onemocnění. Aby bylo možné odpovědět na otázku, zda je strategie vyčkávání a pozorování platnou možností, byla v roce 2014 provedena prospektivní, nezaslepená, randomizovaná, multicentrická studie. Studie porovnávala riziko úmrtí a cévní mozkové příhody a také funkční výsledek mezi léčenými a neléčenými pacienty s AVM.

Takzvaná studie ARUBA byla přerušena šest let po začátku randomizace pro zjevnou převahu neléčené skupiny. Autoři dospěli k závěru, že nerupturované cerebrální AVM by měly být řízeny konzervativně. Studie byla ostře kritizována mnoha odborníky kvůli svému nastavení a interpretaci dat. Jedním z hlavních omezení je, že různé možnosti léčby nebyly hodnoceny samostatně, ale jako jedna intervenční skupina. Dalšími omezeními ARUBA je nízký počet případů – pouze 116 pacientů bylo randomizováno k intervenci a z nich pouze pět podstoupilo mikrochirurgickou resekci – a krátké sledování 33 měsíců. ARUBA alespoň ukazuje kontroverzi existující mezi odborníky ohledně léčby mozkové AVM. Zavedené možnosti léčby budou vysvětleny níže.

Mikrochirurgická resekce

Protože mikrochirurgická resekce okamžitě eliminuje riziko krvácení, stále představuje terapii volby pro většinu mozkových AVM dosahujících Spetzler-Martinova skóre jedna až tři. Aby bylo možné obnažit cerebrální AVM, zvedne se kostní lalok pacientovy lebky a otevře se dura. Podavače jsou identifikovány, koagulovány a řezány, takže AVM může být resekován celkem. Výsledek pacientů s nerupturou AVM podstupujících mikrochirurgický zákrok závisí na jejich stupni Spetzler-Martin (SM). Podle prospektivní kohortové studie z roku 2014 je trvalý neurologický deficit pooperačně patrný u 1,6 % pacientů se SM skóre 1 a 2. U pacientů se SM stupně 3 stoupá riziko trvalého neurologického deficitu po operaci na 14,0 % a na 38,6 % pacienti se SM stupně 4 a 5.

Endovaskulární embolizace

Endovaskulární embolizace AVM se provádí arteriální cestou po punkci periferní tepny. AVM nidus je uzavřen injekcí embolického materiálu, který ucpe jeho přívodní tepny. Podle systematického přehledu zahrnujícího více než 1 000 pacientů s AVM, kteří podstoupili endovaskulární embolizaci, vedla tato terapie k okluzi nidu v průměru u 13 %, v širokém rozmezí od 0 do 94 %. Trvalý neurologický deficit po embolizaci byl v průměru pozorován u 6,6 %, v rozmezí od 0 do 28 %. Endovaskulární přístup se často používá k uzavření malých AVM nebo k tomu, aby větší AVM byly přístupné pro radiochirurgii nebo mikrochirurgii.

Radiochirurgie gama nožem

Radiochirurgii gama nožem lze provádět buď jako samostatnou terapii, nebo v kombinaci s jinými léčebnými metodami, nejčastěji kombinovanou s endovaskulární embolizací. Na Neurochirurgické klinice se MUV radiochirurgie mozkových AVM provádí pomocí Gamma Knife Perfexion®, který využívá 192 kobaltových 60 zdrojů k aplikaci vysoké dávky záření do přesně definovaného objemu v lebce. Radiochirurgie gama nožem se obecně provádí v lokální anestezii a umožňuje tak fixaci stereotaktického rámu k lebce. U dětí do 14 let se radiochirurgie gama nožem provádí v celkové anestezii. Zatímco endovaskulární a chirurgická léčba při úspěšném provedení okamžitě eliminuje riziko krvácení, okluze nidu po radiochirurgii gama nožem obvykle trvá asi dva roky. Během této doby se uvádí, že riziko krvácení je stejné jako u neléčených pacientů. Hlavní výhodou radiochirurgie je její neinvazivnost. Míra úplné okluze nidu po radiochirurgii mozkových AVM gama nožem je asi 85 % pro AVM se stupněm SM 1 až 3. Mnohem nižší míra 54 % pro AVM se stupněm SM 4 a míra 0 % pro AVM se stupněm SM 5 ukazují závislost stupně Spetzler-Martin. I když se však u mnoha AVM s vyšším stupněm SM nedosáhne okluze nidu, může zmenšení jejich velikosti umožnit další léčbu. Trvalý neurologický deficit po radiochirurgii byl pozorován u 5,1 % s rozsahem od 0 do 21 %.23 Komplikacemi radiochirurgie jsou nežádoucí radiační účinky (ARE), které se objevují mnoho let po intervenci a zahrnují perilezionální edém a tvorbu cyst. Ty je třeba odlišit od změn vyvolaných zářením (RIC), které se objevují v prvních 1-2 letech po léčbě a zahrnují fokální nekrózu, poranění bílé hmoty, mikroangiopatii, zánět dutin a atrofii.

Hodnocení léčby

Zlatým standardem pro hodnocení po AVM terapii je katetrizační angiografie; digitální subtrakční angiografie (DSA). Jak již bylo zmíněno v kapitole Diagnostika, DSA má několik nevýhod, jako je invazivita, nutnost hospitalizace a periintervenční rizika. Dosud je MRI/MRA pravidelně prováděnou metodou hodnocení po léčbě AVM gama nožem, ale stále zůstává nejasné, zda je její přesnost dostatečná ve srovnání s DSA. Existuje řada MRI protokolů pro zobrazování cerebrálních vaskulárních patologií. Podle malé prospektivní studie byl specifický protokol MRI zaměřený na charakteristiky průtoku krve nazývané arteriální spinové značení (ASL) lepší než konvenční kontrastní MRI při hodnocení uzávěru AVM nidu po stereotaktické radiochirurgii. Při použití DSA jako reference bylo sedm ze sedmi pacientů s kompletní okluzí nidu hodnoceno správně zobrazením ASL, stejně jako tři pacienti s přetrvávajícím nidem AVM.

V těchto třech případech však podle MRI se zvýšeným kontrastem byl nidus falešně hodnocen jako okludovaný. Retrospektivní studie porovnávající konvenční MRI/MRA s DSA zjistila 80% senzitivitu a 90% specificitu standardní MRI/MRA pro detekci uzávěru AVM nidu po stereotaktické radiochirurgii v sérii 136 pacientů.

Cíle a hypotézy

Objektivní:

Vyhodnotit senzitivitu a specificitu standardizovaného protokolu MRI/MRA ve srovnání s protokolem DSA pro detekci okluze nidu po radiochirurgii mozkových AVM gama nožem

hypotézy:

H0: Existuje významný rozdíl v senzitivitě a specificitě mezi MRI/MRA a DSA pro detekci okluze nidu po radiochirurgii mozkových AVM gama nožem.

H1: Neexistuje žádný významný rozdíl v senzitivitě a specificitě mezi MRI/MRA a DSA pro detekci okluze nidu po radiochirurgii mozkových AVM gama nožem.

Metody

Do této předběžné studie plánují výzkumníci zahrnout asi 50 radiochirurgicky léčených pacientů s mozkovou AVM. Pacienti účastnící se studie nebudou vystaveni žádnému dalšímu riziku ve srovnání s pacienty, kteří se studie neúčastní. Účastníci podstoupí standardizovaný protokol MRI na Radiologické klinice MUV dva roky po léčbě gama nožem. Standardizovaný protokol MRI nahrazuje kontrolní MRI dva roky po léčbě, která se obvykle provádí v soukromé praxi a často nezahrnuje všechny požadované sekvence. Standardizovaný protokol MRI zahrnuje specifické sekvence umožňující analýzu vaskulárních patologií. Jedná se o trojrozměrnou MRA se zvýšeným kontrastem (T1 GE 3D +/- KM), magnetickou rezonanční angiografii za letu (TOF-MRA), arteriální spinové značení (ASL) a časově rozlišenou MRA s prokládanými stochastickými trajektoriemi (TWIST). -MRA). Trojrozměrné MRA a TOF-MRA vytvářejí konvenční snímky cévních struktur. ASL umožňuje detailnější zobrazení průtoku krve mozkem. TWIST-MRA vytváří časově rozlišené snímky. Hlavní výhoda DSA by tedy měla být reprodukována touto metodou.

Pro hodnocení parenchymu sousedícího s AVM umožní sekvence DWI a SWI detekci ischemických oblastí a krvácení. Budou také vytvořeny standardní sekvence (T2 sagitální, axiální a koronální). Účastníci této studie budou zařazeni na ambulanci gama nože Neurochirurgické kliniky MUV. Okluze nidu bude zhodnocena neuroradiologem a porovnána se zlatým standardem DSA provedeným na Neurochirurgické klinice MUV. Vzhledem k tomu, že angiografie (DSA) je současným zlatým standardem v hodnocení AVM, bude prováděna v každém případě, a je tedy hodnocena jako mimo tento protokol studie. Senzitivita a specificita MRI/MRA pro detekci okluze AVM nidu bude tedy hodnocena ve srovnání se zlatým standardem. Vzhledem k tomu, že každý případ mozkové AVM léčený stereotaktickou radiochirurgií na Neurochirurgické klinice Lékařské univerzity ve Vídni je po léčbě posuzován pomocí MRI a DSA vyšetření, nepředstavují poradiochirurgické postupy diagnostiky žádné další úsilí ani riziko pro pacientů účastnících se studie. Ve skutečnosti mohou mít pacienti z účasti prospěch, protože se nemusejí starat o plánování svých MRI vyšetření v soukromé praxi.

Statistická analýza

Z důvodu nerovnoměrného rozložení dat bude statistická analýza provedena neparametrickými testy. Popisná analýza charakteristik pacientů a AVM stejně jako parametrů gama nože zahrnuje střední hodnotu a rozsah, stejně jako frekvence, čísla a procenta. Statistické výpočty pro srovnání mezi případnými léčebnými skupinami zahrnují Kruskal-Wallisův, Mann-Whitney-U a Chí-kvadrát test pro nezávislé vzorky. Pro podporu hypotézy musí být výsledek MRI vyšetření v naprosté většině případů v souladu s výsledkem DSA vyšetření. Vyšetřovatelé stanovili 95% práh pro senzitivitu vyšetření MRI, aby byla dostatečná pro potvrzení hypotézy v tomto předběžném nastavení. Relevantní nálezy musí být potvrzeny ve větší (multicentrické) prospektivní studii.

Velikost vzorku

Přibližná velikost vzorku 50 pacientů je dána plánovanou dobou trvání studie 3 roky. Studie slouží jako předběžná a výsledky mohou být potvrzeny rozsáhlejší (multicentrickou) studií.

Nábor pacientů

Nábor pacientů bude probíhat v ambulanci Gama nůž Neurochirurgické kliniky MUV. Pacienti musí podstoupit nebo podstoupili radiochirurgii gama nožem kvůli cerebrální AVM. Pro zařazení do studie musí pacienti absolvovat dvouleté následné MRI vyšetření během trvání studie. Všichni pacienti musí podepsat formulář pro účast ve studii poté, co jim byl vysvětlen účel a proces studie. Výzkumníci plánují zapsat do této studie asi 50 pacientů.

Kvalita a ochrana dat

Zadávání údajů o pacientech a manipulaci s nimi bude provádět pouze vyškolený zdravotnický personál zapojený do plánování a provádění studie. Údaje o pacientech budou vkládány anonymizovány do souboru SPSS pomocí IBM SPSS Statistics for Windows (verze 25.0 Armonk, NY: IBM Corp.).

Proměnné používané v registru

Pohlaví pacienta: muž/žena Zdroj: EDP systém

Věk pacienta: let Zdroj: EDP systém

Průměr AVM: cm Zdroj: předradiochirurgická MRI

Lokalizace AVM: frontální, parietální, okcipitální, temporální, insulární, limbická, cerebelární, mozkový kmen, bazální ganglia, thalamus, intraventrikulární, corpus callosum Zdroj: předradiochirurgická MRI

Počet AVM podavačů: Počet Zdroj: předradiochirurgické DSA

AVM-krvácení: Ano/Ne Zdroj: Anamnéza v systému EDP

RBAS (Modified Radiosurgery Based AVM score): 2 Zdroj: Pre-radiochirurgická MRI

VRAS (Virginia Radiosurgery AVM Scale): 0 až 4 body

Léčba: pouze radiochirurgie, radiochirurgie+endovaskulární embolizace, další kombinace včetně radiochirurgie Zdroj: EDP systém

Datum ošetření: Datum Zdroj: Systém EDP

Parametry gama nože: Isodóza (%), Marginální dávka (Gy), Maximální dávka (Gy), Radiační objem (ccm) Zdroj: EDP systém

Látka pro embolizaci v případě doplňkové endovaskulární léčby k radiochirurgii: Histoacryl, Onyx, ethanol, spirálky, kyanoakrylát, Glubran