Utvärdering av Nidus-ocklusion efter gammakniv-radiokirurgi av cerebrala arteriovenösa missbildningar med hjälp av magnetisk resonanstomografi

Bakgrund

Cerebrala arteriovenösa missbildningar består av trassliga blodkärl som bildar en så kallad nidus som förbinder artärer med vener utan mellanliggande kapillärbädd. På grund av efterföljande strukturella förändringar av dränerande vener i nidus löper patienterna risk för hjärnblödning. Blödningar från AVM är associerade med hög sjuklighet och mortalitet. Därför, när en cerebral AVM väl har diagnostiserats, eftersträvas vanligtvis förebyggande behandling. Om blödning redan inträffat är behandling nödvändig på grund av stor risk för återblödning. Cerebrala AVM orsakar sannolikt neurologiska symtom som kramper och fokala underskott utan blödning. Dessa symtom beror vanligtvis på AVM:s masseffekt, men de har också diskuterats vara orsakade av ett vaskulärt stjälsyndrom.

Etiologi

Etiologin för cerebrala AVM är inte känd. Bortsett från möjligheten till en multifaktoriell orsak verkar det som om genetisk mutation och angiogenetisk stimulering kan spela en roll i deras utveckling. Det diskuteras också om AVM utvecklas i livmodern eller genom en angiopatisk reaktion efter ischemi eller blödning.

Epidemiologi

Prevalensen och förekomsten av cerebrala AVM är cirka 10 per 100 000 och 1 per 100 000; respektive utan könsförkärlek. Den årliga risken för intrakraniell blödning varierar från 1,2 % i obrutna AVM till 4,8 % när blödning redan inträffat tidigare. Dödligheten bland AVM-patienter efter intrakraniell blödning är 10-15 %. Sjukligheten varierar från 30-50%. Av alla AVM-patienter utan blödning lider cirka 15-40% av anfall. Progressivt neurologiskt underskott uppstår vid 6-12%.

Diagnos

Cerebrala AVM diagnostiseras vanligtvis genom en MR-undersökning. De kan lätt identifieras på förbättrade bilder men kan också vara synliga utan kontrast på grund av ödem eller masseffekt. Den nuvarande guldstandarden för diagnos och utvärdering av behandlingsframgång för cerebrala AVM är digital subtraktionsangiografi (DSA). Denna metod använder injektion av ett kontrastmedel i patientens artärer och röntgenstrålar för att visualisera cerebrala kärl. Avbildning av blodflödet över tid och därför exakt distinktion av matnings- och dräneringskärl i nidus är den stora fördelen med DSA. Subtraktion av ben och mjukvävnad möjliggör en optimal bild av kärlsystemet.

DSA måste utföras som ett slutenvårdsförfarande på grund av dess invasivitet. Förekomst av hematom eller pseudoaneurysm vid punkteringsstället och endovaskulär skada med konsekutiv emboli är sällsynta men möjliga komplikationer. Ytterligare nackdelar med DSA är en betydande exponering för strålning och nödvändigheten av 24 timmars sängvila efter ingreppet, vilket kan leda till en ökad risk för trombos.

Klassificering - Spetzler-Martins betygssystem

Utvärdering av Spetzler-Martin-graden (SM-grad) kräver tre egenskaper hos AVM. först är det storleken på missbildningen omgrupperad i tre kategorier. Därefter är dräneringen av betydelse: man kan skilja mellan endast ytliga och djupa vener som deltar i dräneringen. Slutligen beaktas vältaligheten hos hjärnvävnaden som omger lesionen. Områden som ansvarar för högre funktioner som rörelse och känslighet, syn och språk kallas vältalig. Talamus, hypotalamus, hjärnstammen och cerebellära pelar är vältaliga regioner. På hjärnbarken är sensorimotoriska områden och de som ansvarar för språk och primär syn vältaliga.

Spetzler-Martin-systemet utvecklades för att uppskatta prognosen före kirurgiskt ingrepp, men används även för andra behandlingsmetoder. SM-betyget korrelerar väl med operationens svårighetsgrad och dess resultat.

Behandling

Det finns olika behandlingsalternativ för cerebrala AVM: mikrokirurgisk resektion, endovaskulär embolisering och radiokirurgi med gammakniv, eller kombinationer därav. Oberoende av AVM-specifikationer och behandlingsalternativ medför all terapi risken för hjärnblödning och ischemi och därför permanent neurologisk underskott och död. Därför måste beslutet om och hur en AVM ska behandlas tas noggrant med avsikten att ge ett resultat som är bättre än det naturliga sjukdomsförloppet. För att svara på frågan om en vänta-och-se-strategi är ett giltigt alternativ, genomfördes en prospektiv, icke-blind, randomiserad multicenterstudie 2014. Studien jämförde risken för död och stroke samt funktionellt utfall mellan behandlade och obehandlade AVM-patienter.

Den så kallade ARUBA-studien avbröts sex år efter början av randomiseringen på grund av en uppenbar överlägsenhet hos den obehandlade gruppen. Författarna drog slutsatsen att oavbrutna cerebrala AVM bör hanteras konservativt. Studien kritiserades hårt av många experter på grund av dess inställning och tolkningen av data. En stor begränsning är att olika behandlingsalternativ inte utvärderades separat utan som en interventionsgrupp. Andra begränsningar av ARUBA är ett lågt antal fall - endast 116 patienter randomiserades för intervention och av dessa genomgick endast fem mikrokirurgisk resektion - och en kort uppföljning på 33 månader. Åtminstone visar ARUBA den kontrovers som finns bland experter angående cerebral AVM-behandling. De etablerade behandlingsalternativen kommer att förklaras nedan.

Mikrokirurgisk resektion

Eftersom mikrokirurgisk resektion eliminerar risken för blödning omedelbart, representerar den fortfarande den bästa terapin för de flesta av de cerebrala AVMs som når ett Spetzler-Martin-poäng på ett till tre. För att exponera en cerebral AVM höjs en benflik av patientens skalle och duran öppnas. Matare identifieras, koaguleras och skärs så att AVM kan resektioneras totalt. Resultatet av patienter med en obruten AVM som genomgår mikrokirurgi beror på deras Spetzler-Martin (SM) grad. Enligt en prospektiv kohortstudie från 2014 ses ett permanent neurologiskt underskott postoperativt hos 1,6 % av patienterna med SM-poäng 1 och 2. Hos patienter med SM grad 3 stiger risken för permanent neurologisk underskott efter operation till 14,0 % och till 38,6 % i patienter med SM grad 4 och 5.

Endovaskulär embolisering

Endovaskulär embolisering av en AVM utförs via artärvägen efter punktering av en perifer artär. AVM nidus tilltäpps genom injektion av ett emboliskt material som täpper till dess matartärer. Enligt en systematisk översikt som inkluderade mer än 1 000 AVM-patienter som hade genomgått endovaskulär embolisering, ledde denna terapi till nidusocklusion hos i genomsnitt 13 %, med ett brett intervall från 0 till 94 %. Permanent neurologiskt underskott efter embolisering sågs i genomsnitt hos 6,6 %, från 0 till 28 %. Det endovaskulära tillvägagångssättet används ofta för att stänga små AVM eller för att göra större AVM tillgängliga för radiokirurgi eller mikrokirurgi.

Gamma Knife Radiosurgery

Gamma Knife Radiosurgery kan utföras antingen som en enstaka terapi eller i kombination med andra behandlingsmetoder, oftast i kombination med endovaskulär embolisering. Vid neurokirurgiska avdelningen utförs MUV-radiokirurgi av cerebrala AVM med Gamma Knife Perfexion® som använder 192 kobolt 60-källor för att applicera högdosstrålning i en exakt definierad volym i kraniet. Gamma Knife-radiokirurgi utförs vanligtvis i lokalbedövning, vilket möjliggör fixering av den stereotaktiska ramen till skallen. Hos barn under 14 år utförs Gamma Knife-radiokirurgi under allmän narkos. Medan endovaskulär och kirurgisk behandling omedelbart eliminerar risken för blödning om den utförs framgångsrikt, tar nidusocklusion efter Gamma Knife-radiokirurgi vanligtvis cirka två år. Under denna tid rapporteras blödningsrisken vara densamma som hos obehandlade patienter. Den stora fördelen med strålkirurgi är dess icke-invasivitet. Frekvensen av fullständig nidus-ocklusion efter Gamma Knife-radiokirurgi av cerebrala AVM rapporteras vara cirka 85 % för AVM med en SM-grad 1 till 3. En mycket lägre frekvens på 54% för AVM med en SM-grad 4 och en frekvens på 0% för AVM med SM-grad 5 visar beroendet av Spetzler-Martin-graden. Men även om nidusocklusion inte uppnås i många AVM med högre SM-grad, kan en minskning av deras storlek möjliggöra ytterligare behandling. Permanent neurologiskt underskott efter strålkirurgi sågs hos 5,1 % med ett intervall från 0 till 21 %.23 Komplikationer av strålkirurgi är negativa strålningseffekter (ARE) som inträffar många år efter interventionen och inkluderar perilesionsödem och cystorbildning. Dessa måste särskiljas från strålningsinducerade förändringar (RIC) som uppstår under de första 1-2 åren efter behandling och inklusive fokal nekros, vita substansskada, mikroangiopati, sinusinflammation och atrofi.

Behandlingsutvärdering

Guldstandarden för utvärderingen efter AVM-behandling är kateterangiografi; digital subtraktionsangiografi (DSA). Som redan nämnts i kapitlet Diagnos har DSA flera nackdelar som invasivitet, nödvändigheten av slutenvård och peri-interventionella risker. Hittills är MRT/MRA en regelbundet utförd utvärderingsmetod efter Gamma Knife-behandling av AVM, men det är fortfarande oklart om dess noggrannhet är tillräcklig jämfört med DSA. Det finns många MRT-protokoll för avbildning av cerebrala vaskulära patologier. Enligt en liten prospektiv studie var ett specifikt MRT-protokoll med fokus på blodflödesegenskaper som kallas arteriell spinnmärkning (ASL) överlägsen konventionell kontrastförstärkt MRT vid utvärdering av AVM nidus-ocklusion efter stereotaktisk strålkirurgi. Med DSA som referens bedömdes sju av sju patienter med fullständig nidus-ocklusion korrekt med ASL-avbildning, så även tre patienter med en bestående AVM-nidus.

I dessa tre fall bedömdes emellertid nidus, enligt den kontrastförstärkta MRT, felaktigt som tilltäppt. En retrospektiv studie som jämförde konventionell MRT/MRA med DSA fann 80 % sensitivitet och 90 % specificitet av standard MRT/MRA för detektion av AVM nidus-ocklusion efter stereotaktisk strålkirurgi i en serie av 136 patienter.

Mål och hypoteser

Mål:

För att utvärdera känsligheten och specificiteten för ett standardiserat MRI/MRA-protokoll jämfört med det för DSA för detektering av nidusocklusion efter gammaknivsradiokirurgi av cerebrala AVM:er

Hypoteser:

H0: Det finns signifikant skillnad i sensitivitet och specificitet mellan MRI/MRA och DSA för detektion av nidusocklusion efter Gamma Knife-radiokirurgi av cerebrala AVM.

H1: Det finns ingen signifikant skillnad i sensitivitet och specificitet mellan MRI/MRA och DSA för detektion av nidusocklusion efter Gamma Knife-radiokirurgi av cerebrala AVM.

Metoder

I denna preliminära studie planerar utredarna att inkludera cirka 50 strålkirurgiskt behandlade patienter med cerebrala AVM. Patienter som deltar i studien kommer inte att exponeras för någon ytterligare risk jämfört med patienter som inte deltar i studien. Deltagarna kommer att genomgå ett standardiserat MR-protokoll vid Radiologiavdelningen, MUV två år efter Gamma Knife-behandling. Det standardiserade MRT-protokollet ersätter uppföljnings-MRT två år efter behandling som vanligtvis utförs i privat praktik och som ofta inte inkluderar alla nödvändiga sekvenser. Det standardiserade MRT-protokollet inkluderar specifika sekvenser som möjliggör analys av vaskulära patologier. Dessa är en kontrastförstärkt tredimensionell MRA (T1 GE 3D +/- KM), en time-of-flight magnetisk resonansangiografi (TOF-MRA), arteriell spin-märkning (ASL) och tidsupplöst MRA med interfolierade stokastiska banor (TWIST) -MRA). Tredimensionell MRA och TOF-MRA producerar konventionella bilder av vaskulära strukturer. ASL möjliggör mer detaljerad avbildning av det cerebrala blodflödet. TWIST-MRA producerar tidsupplösta bilder. Därför bör den stora fördelen med DSA reproduceras med denna metod.

För utvärdering av parenkymet intill AVM, kommer DWI- och SWI-sekvenserna att tillåta detektion av ischemiska områden och blödning. Standardsekvenser (T2 sagittal, axiell och koronal) kommer också att produceras. Deltagare i denna studie kommer att skrivas in på Gamma Knife-polikliniken vid avdelningen för neurokirurgi, MUV. Nidus-ocklusion kommer att utvärderas av en neuroradiolog och jämföras med guldstandarden för DSA utförd vid neurokirurgiska avdelningen, MUV. Eftersom angiografi (DSA) är den nuvarande guldstandarden i AVM-utvärdering kommer den att utföras i alla fall och bedöms därför som utanför detta studieprotokoll. Således kommer känsligheten och specificiteten för MRI/MRA för detektion av AVM nidus-ocklusion att bedömas i jämförelse med guldstandarden. På grund av det faktum att varje fall av cerebral AVM som behandlas med stereotaktisk strålkirurgi vid neurokirurgiska avdelningen, Medical University of Vienna bedöms av MRT- och DSA-undersökningar efter behandling, innebär inte de post-radiokirurgiska diagnosprocedurerna någon ytterligare ansträngning eller risk för patienter som deltar i studien. Faktum är att patienter kan dra nytta av att delta eftersom de inte behöver ta hand om schemaläggning av sin MRT-undersökning i privat praktik.

Statistisk analys

På grund av en ojämn fördelning av data kommer statistisk analys att utföras med icke-parametriska tester. Beskrivande analys av egenskaper hos patienter och AVM samt Gamma Knife-parametrar inkluderar medianvärdet och intervallet samt frekvenser, siffror och procentsatser. Statistiska beräkningar för jämförelse mellan eventuella behandlingsgrupper inkluderar Kruskal-Wallis, Mann-Whitney-U och Chi-square-testet för oberoende prover. För att stödja hypotesen måste resultatet av MR-undersökningen vara i överensstämmelse med resultatet av DSA-undersökningen i de allra flesta fall. Utredarna satte en tröskel på 95 % för att känsligheten för MRT-undersökningar skulle vara tillräcklig för att bekräfta hypotesen i denna preliminära miljö. Relevanta fynd måste bekräftas i en större (multicenter) prospektiv studie.

Provstorlek

Den ungefärliga urvalsstorleken på 50 patienter beror på den planerade studielängden på 3 år. Studien fungerar som en preliminär studie och resultaten kan bekräftas av en större (multicenter) studie.

Rekrytering av patienter

Patienter kommer att rekryteras på Gamma Knifes poliklinik vid neurokirurgiska avdelningen, MUV. Patienter måste genomgå eller ha genomgått strålkirurgi med gammakniv på grund av cerebral AVM. För inkludering måste patienter ha sin tvååriga uppföljande MRT-undersökning inom studietiden. Alla patienter måste underteckna ett formulär för deltagande i studien efter att syftet och processen med studien har förklarats för dem. Utredarna planerar att registrera cirka 50 patienter för denna studie.

Kvalitet och skydd av data

Inmatning och hantering av patientdata kommer endast att utföras av utbildad medicinsk personal som är involverad i planeringen och genomförandet av studien. Patientdata kommer att anges anonymiserat i en SPSS-fil med hjälp av IBM SPSS Statistics för Windows (Version 25.0 Armonk, NY: IBM Corp.).

Variabler som används i registret

Patientens kön: man/kvinna Källa: EDP-system

Patientålder: år Källa: EDP-system

AVM diameter: cm Källa: pre-radiokirurgisk MRT

AVM-lokalisering: frontal, parietal, occipital, temporal, insulär, limbisk, cerebellär, hjärnstam, basala ganglier, talamus, intraventrikulär, corpus callosum Källa: pre-radiokirurgisk MRT

Antal AVM-matare: Antal Källa: pre-radiokirurgisk DSA

AVM-blödning: Ja/Nej Källa: Anamnes i EDP-system

RBAS (Modified Radiosurgery Based AVM score): 2 Källa: Pre-radiosurgical MRI

VRAS (Virginia Radiosurgery AVM Scale): 0 till 4 poäng

Behandling: Endast strålkirurgi, strålkirurgi+endovaskulär embolisering, andra kombinationer inklusive strålkirurgi Källa: EDP-system

Behandlingsdatum: Datum Källa: EDP-system

Gamma Knife parametrar: Isodos (%), Marginal dos (Gy), Maximal dos (Gy), Strålningsvolym (ccm) Källa: EDP-system

Ämne för embolisering vid ytterligare endovaskulär behandling till strålkirurgi: Histoakryl, Onyx, etanol, spiraler, cyanoakrylat, Glubran