Evaluering av Nidus-okklusjon etter gammakniv-radiokirurgi av cerebrale arteriovenøse misdannelser ved bruk av magnetisk resonansavbildning

Bakgrunn

Cerebrale arteriovenøse misdannelser består av sammenfiltrede blodårer som danner en såkalt nidus som forbinder arterier med vener uten at det er mellomliggende kapillærleie. På grunn av påfølgende strukturelle endringer av drenerende vener i nidus, er pasienter i fare for hjerneblødning. Blødninger fra AVM er assosiert med høy sykelighet og dødelighet. Derfor, når en cerebral AVM er diagnostisert, er forebyggende behandling vanligvis rettet mot. Hvis blødning allerede har oppstått, er behandling nødvendig på grunn av stor sjanse for ny blødning. Cerebrale AVMer vil sannsynligvis forårsake nevrologiske symptomer som anfall og fokale underskudd uten blødning. Disse symptomene skyldes vanligvis AVMs masseeffekt, men de har også blitt diskutert å være forårsaket av et vaskulært stjele-syndrom.

Etiologi

Etiologien til cerebrale AVM er ikke kjent. Bortsett fra muligheten for en multifaktoriell årsak ser det ut til at genetisk mutasjon og angiogenetisk stimulering kan spille en rolle i deres utvikling. Det diskuteres også om AVM utvikler seg in utero eller gjennom en angiopatisk reaksjon etter iskemi eller blødning.

Epidemiologi

Prevalensen og forekomsten av cerebrale AVM er omtrent 10 per 100 000 og 1 per 100 000; henholdsvis uten sex forkjærlighet. Den årlige risikoen for intrakraniell blødning varierer fra 1,2 % i uavbrutt AVM til 4,8 % når blødning allerede har oppstått før. Dødeligheten blant AVM-pasienter etter intrakraniell blødning er 10-15 %. Sykeligheten varierer fra 30-50 %. Av alle AVM-pasienter uten blødning lider ca. 15-40 % av anfall. Progressivt nevrologisk underskudd oppstår ved 6-12%.

Diagnose

Cerebrale AVMer diagnostiseres vanligvis ved en MR-undersøkelse. De kan lett identifiseres på forbedrede bilder, men kan også være synlige uten kontrast på grunn av ødem eller masseeffekt. Den nåværende gullstandarden for diagnose og evaluering av behandlingssuksess for cerebrale AVMer er digital subtraksjon angiografi (DSA). Denne metoden bruker injeksjon av et kontrastmiddel i pasientens arterier og røntgenbilder for å visualisere cerebrale kar. Avbildning av blodstrømmen over tid og derfor nøyaktig distinksjon av fôrings- og dreneringskar i nidus er den største fordelen med DSA. Subtraksjon av bein og bløtvev gir en optimal oversikt over karsystemet.

DSA må utføres som en innlagt prosedyre på grunn av dens invasivitet. Forekomst av hematom eller pseudoaneurisme på punkteringsstedet og endovaskulær skade med påfølgende emboli er sjeldne, men mulige komplikasjoner. Ytterligere ulemper med DSA er en betydelig eksponering for stråling og nødvendigheten av 24 timers sengeleie etter prosedyren som kan føre til økt risiko for trombose.

Klassifisering - Spetzler-Martin karaktersystemet

Evaluering av Spetzler-Martin-karakteren (SM-karakteren) krever tre egenskaper ved AVM. først er det størrelsen på misdannelsen omgruppert i tre kategorier. Deretter er dreneringen viktig: man kan skille mellom kun overfladiske og dype årer som deltar i drenering. Til slutt vurderes veltalenheten til hjernevevet som omgir lesjonen. Områder som er ansvarlige for høyere funksjoner som bevegelse og sensibilitet, syn og språk kalles veltalende. Thalamus, hypothalamus, hjernestammen og lillehjernens peduncles er veltalende regioner. På hjernebarken er sensorimotoriske områder og de ansvarlige for språk og primærsyn veltalende.

Spetzler-Martin-systemet ble utviklet for å estimere prognosen før kirurgisk inngrep, men brukes også til andre behandlingsmetoder. SM-karakteren korrelerer godt med vanskelighetsgraden av operasjonen og dens utfall.

Behandling

Det finnes ulike behandlingsalternativer for cerebrale AVMer: Mikrokirurgisk reseksjon, endovaskulær embolisering og radiokirurgi med gammakniv, eller kombinasjoner av disse. Uavhengig av AVM-spesifikasjoner og behandlingsalternativer, bærer enhver terapi risiko for hjerneblødning og iskemi og derfor permanent nevrologisk underskudd og død. Derfor må beslutningen om og hvordan en AVM skal behandles tas nøye med den hensikt å gi et resultat som er bedre enn det naturlige sykdomsforløpet. For å svare på spørsmålet om en vent-og-se-strategi er et gyldig alternativ, ble det utført en prospektiv, ikke-blind, randomisert, multisenterstudie i 2014. Studien sammenlignet risikoen for død og hjerneslag samt funksjonelt utfall mellom behandlede og ubehandlede AVM-pasienter.

Den såkalte ARUBA-studien ble avbrutt seks år etter begynnelsen av randomiseringen på grunn av en tilsynelatende overlegenhet hos den ubehandlede gruppen. Forfatterne konkluderte med at uavbrutte cerebrale AVM-er bør håndteres konservativt. Studien ble hardt kritisert av mange eksperter på grunn av innstillingen og tolkningen av dataene. En stor begrensning er at ulike behandlingsalternativer ikke ble evaluert separat, men som én intervensjonsgruppe. Andre begrensninger av ARUBA er et lavt antall tilfeller - bare 116 pasienter ble randomisert for intervensjon og av disse gjennomgikk bare fem mikrokirurgisk reseksjon - og en kort oppfølging på 33 måneder. I det minste viser ARUBA kontroversen som eksisterer blant eksperter angående cerebral AVM-behandling. De etablerte behandlingsalternativene vil bli forklart nedenfor.

Mikrokirurgisk reseksjon

Ettersom mikrokirurgisk reseksjon eliminerer risikoen for blødning umiddelbart, representerer den fortsatt den foretrukne terapien for de fleste av de cerebrale AVMene som når en Spetzler-Martin-score på én til tre. For å avsløre en cerebral AVM, heves en benklaff av pasientens hodeskalle og duraen åpnes. Matere identifiseres, koaguleres og kuttes slik at AVM kan reseksjoneres totalt. Resultatet av pasienter med en ubrutt AVM som gjennomgår mikrokirurgi avhenger av deres Spetzler-Martin (SM) karakter. I følge en prospektiv kohortstudie fra 2014 ses et permanent nevrologisk underskudd postoperativt hos 1,6 % av pasientene med SM-skår 1 og 2. Hos pasienter med SM grad 3 stiger risikoen for permanent nevrologisk underskudd etter operasjonen til 14,0 % og til 38,6 % i pasienter med SM grad 4 og 5.

Endovaskulær embolisering

Endovaskulær embolisering av en AVM utføres via arteriell rute etter punktering av en perifer arterie. AVM nidus er okkludert ved injeksjon av et embolisk materiale som tetter til fødearteriene. I følge en systematisk oversikt som inkluderer mer enn 1000 AVM-pasienter som hadde gjennomgått endovaskulær embolisering, førte denne behandlingen til nidusokklusjon hos et gjennomsnitt på 13 %, med et bredt spekter fra 0 til 94 %. Permanent nevrologisk underskudd etter embolisering ble i gjennomsnitt sett hos 6,6 %, varierende fra 0 til 28 %. Den endovaskulære tilnærmingen brukes ofte til å lukke små AVM-er eller for å gjøre større AVM-er tilgjengelige for radiokirurgi eller mikrokirurgi.

Gamma Knife Radiosurgery

Gamma Knife Radiosurgery kan utføres enten som en enkelt terapi eller i kombinasjon med andre behandlingsmetoder, oftest kombinert med endovaskulær embolisering. Ved nevrokirurgisk avdeling utføres MUV-strålekirurgi av cerebrale AVMer med Gamma Knife Perfexion® som bruker 192 kobolt 60-kilder for å påføre høydosestråling inn i et nøyaktig definert volum inne i kraniet. Gamma Knife-radiokirurgi utføres vanligvis i lokalbedøvelse, og muliggjør dermed fiksering av den stereotaktiske rammen til hodeskallen. Hos barn under 14 år utføres Gamma Knife-strålekirurgi under generell anestesi. Mens endovaskulær og kirurgisk behandling umiddelbart eliminerer risikoen for blødning hvis den utføres vellykket, tar nidusokklusjon etter radiokirurgi med gammakniv vanligvis omtrent to år. I løpet av denne tiden rapporteres blødningsrisikoen å være den samme som hos ubehandlede pasienter. Den største fordelen med radiokirurgi er dens ikke-invasivitet. Hyppigheten av fullstendig nidus-okklusjon etter gammakniv-radiokirurgi av cerebrale AVM-er er rapportert å være omtrent 85 % for AVM-er med SM-grad 1 til 3. En mye lavere frekvens på 54 % for AVM-er med SM-grad 4 og en rate på 0 % for AVM-er med SM-grad 5 viser avhengigheten til Spetzler-Martin-karakteren. Men selv om nidus-okklusjon ikke oppnås i mange AVM-er med høyere SM-grad, kan en reduksjon av størrelsen muliggjøre videre behandling. Permanent nevrologisk underskudd etter strålekirurgi ble sett hos 5,1 % med et område fra 0 til 21 %.23 Komplikasjoner ved strålekirurgi er uønskede strålingseffekter (ARE) som oppstår mange år etter intervensjon og inkluderer perilesjonelt ødem og cystedannelse. Disse må skilles fra strålingsinduserte endringer (RIC) som oppstår i løpet av de første 1-2 årene etter behandling og inkluderer fokal nekrose, skade på hvit substans, mikroangiopati, bihulebetennelse og atrofi.

Behandlingsvurdering

Gullstandarden for evalueringen etter AVM-behandling er kateteretangiografi; digital subtraksjon angiografi (DSA). Som allerede nevnt i kapittel Diagnose, har DSA flere ulemper som invasivitet, nødvendigheten av døgnbehandling og peri-intervensjonell risiko. Så langt er MR/MRA en regelmessig utført evalueringsmetode etter Gamma Knife-behandling av AVM, men det er fortsatt uklart om nøyaktigheten er tilstrekkelig sammenlignet med DSA. Det finnes en rekke MR-protokoller for avbildning av cerebrale vaskulære patologier. I følge en liten prospektiv studie var en spesifikk MR-protokoll med fokus på blodstrømsegenskaper kalt arteriell spinnmerking (ASL) overlegen konvensjonell kontrastforsterket MR i evalueringen av AVM nidus-okklusjon etter stereotaktisk radiokirurgi. Ved å bruke DSA som referanse ble syv av syv pasienter med fullstendig nidusokklusjon vurdert riktig ved ASL-avbildning, det samme var tre pasienter med vedvarende AVM-nidus.

I disse tre tilfellene ble imidlertid nidus i henhold til kontrastforsterket MR feilaktig vurdert som okkludert. En retrospektiv studie som sammenlignet konvensjonell MR/MRA med DSA fant 80 % sensitivitet og 90 % spesifisitet av standard MR/MRA for påvisning av AVM nidus okklusjon etter stereotaktisk radiokirurgi hos en serie på 136 pasienter.

Mål og hypoteser

Objektiv:

For å evaluere sensitiviteten og spesifisiteten til en standardisert MR/MRA-protokoll sammenlignet med DSA-protokollen for påvisning av nidusokklusjon etter gammakniv-strålekirurgi av cerebrale AVM-er

Hypoteser:

H0: Det er signifikant forskjell i sensitivitet og spesifisitet mellom MR/MRA og DSA for påvisning av nidusokklusjon etter Gamma Knife-radiokirurgi av cerebrale AVMer.

H1: Det er ingen signifikant forskjell i sensitivitet og spesifisitet mellom MR/MRA og DSA for påvisning av nidusokklusjon etter Gamma Knife-radiokirurgi av cerebrale AVMer.

Metoder

I denne foreløpige studien planlegger etterforskerne å inkludere rundt 50 radiokirurgisk behandlede pasienter med cerebrale AVM. Pasienter som deltar i studien vil ikke bli utsatt for ytterligere risiko sammenlignet med pasienter som ikke deltar i studien. Deltakerne skal gjennomgå en standardisert MR-protokoll ved Radiologisk avdeling, MUV to år etter Gamma Knife-behandling. Den standardiserte MR-protokollen erstatter oppfølgings-MR to år etter behandling som vanligvis utføres i privat praksis og ofte ikke inkluderer alle nødvendige sekvenser. Den standardiserte MR-protokollen inkluderer spesifikke sekvenser som tillater analyse av vaskulære patologier. Disse er en kontrastforsterket tredimensjonal MRA (T1 GE 3D +/- KM), en time-of-flight magnetisk resonansangiografi (TOF-MRA), arteriell spinnmerking (ASL) og tidsløst MRA med interleaved stokastiske baner (TWIST) -MRA). Tredimensjonal MRA og TOF-MRA produserer konvensjonelle bilder av vaskulære strukturer. ASL muliggjør mer detaljert avbildning av den cerebrale blodstrømmen. TWIST-MRA produserer tidsoppløste bilder. Derfor bør den største fordelen med DSA reproduseres med denne metoden.

For evaluering av parenkymet ved siden av AVM, vil DWI- og SWI-sekvensene tillate påvisning av iskemiske områder og blødninger. Standardsekvenser (T2 sagittal, aksial og koronal) vil også bli produsert. Deltakere i denne studien vil bli registrert ved Gamma Knife poliklinikk ved Institutt for nevrokirurgi, MUV. Nidus okklusjon vil bli evaluert av en nevroradiolog og sammenlignet med gullstandarden for DSA utført ved Nevrokirurgisk avdeling, MUV. Siden angiografi (DSA) er den gjeldende gullstandarden i AVM-evaluering, vil den bli utført i alle fall og blir dermed vurdert som utenfor denne studieprotokollen. Således vil sensitivitet og spesifisitet av MR/MRA for påvisning av AVM nidus okklusjon bli vurdert i forhold til gullstandarden. På grunn av det faktum at hvert tilfelle av cerebral AVM behandlet med stereotaktisk radiokirurgi ved Institutt for nevrokirurgi, Medical University of Vienna vurderes ved MR- og DSA-undersøkelser etter behandling, utgjør ikke de post-radiokirurgiske prosedyrene for diagnose noen ekstra innsats eller risiko for pasienter som deltar i studien. Faktisk kan pasienter ha nytte av deltakelse siden de ikke trenger å ta vare på planleggingen av MR-undersøkelsen i privat praksis.

Statistisk analyse

På grunn av ujevn fordeling av data vil statistisk analyse bli utført med ikke-parametriske tester. Beskrivende analyse av egenskaper til pasienter og AVM-er samt Gamma Knife-parametere inkluderer medianverdi og rekkevidde samt frekvenser, tall og prosenter. Statistiske beregninger for sammenligning mellom eventuelle behandlingsgrupper inkluderer Kruskal-Wallis, Mann-Whitney-U og Chi-square-testen for uavhengige prøver. For å støtte hypotesen må resultatet av MR-undersøkelsen være i samsvar med resultatet av DSA-undersøkelsen i de aller fleste tilfeller. Etterforskerne satte en terskel på 95 % for at sensitiviteten til MR-undersøkelser skulle være tilstrekkelig til å bekrefte hypotesen i denne foreløpige settingen. Relevante funn må bekreftes i en større (multisenter) prospektiv studie.

Prøvestørrelse

Den omtrentlige utvalgsstørrelsen på 50 pasienter skyldes den planlagte studievarigheten på 3 år. Studien fungerer som en forstudie og resultatene kan bekreftes av en større (multisenter) studie.

Rekruttering av pasienter

Pasienter vil bli rekruttert i Gamma Knife poliklinikk ved Nevrokirurgisk avdeling, MUV. Pasienter må gjennomgå eller ha gjennomgått radiokirurgi med gammakniv på grunn av cerebral AVM. For inkludering må pasienter ha sin toårige oppfølgings-MR-undersøkelse innen studiens varighet. Alle pasienter må signere et skjema for deltakelse i studien etter at formålet og prosessen med studien er forklart for dem. Etterforskerne planlegger å melde rundt 50 pasienter til denne studien.

Kvalitet og beskyttelse av data

Inntasting og håndtering av pasientdata vil kun utføres av opplært medisinsk personell som er involvert i planlegging og gjennomføring av studien. Pasientdata vil legges inn anonymisert i en SPSS-fil ved hjelp av IBM SPSS Statistics for Windows (versjon 25.0 Armonk, NY: IBM Corp.).

Variabler brukt i registeret

Pasientens kjønn: mann/kvinne Kilde: EDP-system

Pasientalder: år Kilde: EDP-system

AVM diameter: cm Kilde: pre-radiokirurgisk MR

AVM-lokalisering: frontal, parietal, occipital, temporal, insulær, limbisk, cerebellar, hjernestamme, basalganglier, thalamus, intraventrikulær, corpus callosum Kilde: pre-radiokirurgisk MR

Antall AVM-matere: Antall Kilde: pre-radiokirurgisk DSA

AVM-blødning: Ja/Nei Kilde: Anamnese i EDP-system

RBAS (Modified Radiosurgery Based AVM score): 2 Kilde: Pre-radiosurgical MR

VRAS (Virginia Radiosurgery AVM-skala): 0 til 4 poeng

Behandling: Kun radiokirurgi, radiokirurgi+endovaskulær embolisering, andre kombinasjoner inkludert radiokirurgi Kilde: EDP-system

Dato for behandling: Dato Kilde: EDP-system

Gamma Knife parametere: Isodose (%), Marginal dose (Gy), Maksimal dose (Gy), Strålingsvolum (ccm) Kilde: EDP system

Stoff for embolisering ved ytterligere endovaskulær behandling til radiokirurgi: Histoacryl, Onyx, etanol, spiraler, cyanoakrylat, Glubran