Badanie niwolumabu w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (stadium III) po neoadjuwantowej chemioterapii plus niwolumab i jednoczesna ostateczna chemioradioterapia

Kryteria przyjęcia:

• Do włączenia do leczenia neoadjuwantowego chorzy powinni spełniać następujące kryteria:

  • Dostarczenie podpisanej, pisemnej i opatrzonej datą świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem;
  • Mężczyzna lub kobieta w wieku 18 ~ 75 lat;
  • Pacjenci muszą mieć udokumentowanego histologicznie lub cytologicznie NSCLC, u których występuje miejscowo zaawansowana, nieoperacyjna (stadium III) choroba;
  • Bez wcześniejszej chemioterapii, radioterapii, operacji, terapii celowanej lub immunoterapii;
  • Wymagania dotyczące próbek guza: Obowiązkowe dostarczenie niebarwionej, zarchiwizowanej próbki tkanki guza w ilości wystarczającej do analizy;
  • Niedawna biopsja guza (wykonana po zakończeniu ostatniej terapii) jest wymogiem opcjonalnym, pod warunkiem, że procedura biopsji jest technicznie wykonalna i nie wiąże się z niedopuszczalnym ryzykiem klinicznym;
  • Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni;
  • Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 lub 1;
  • Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą w ciągu 14 dni przed zastosowaniem badanego leku (HCG ma minimalną czułość 25 IU/L lub równoważną);
  • Kobiety nie mogą karmić piersią
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie metody antykoncepcji podczas leczenia niwolumabem w ramach badania i przez okres 5 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku (tj. 30 dni [cykl owulacji] plus około 5 okresów półtrwania) badanego leku).
  • Mężczyźni uprawiający seks z WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie metody antykoncepcji podczas leczenia niwolumabem w ramach badania i przez 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku (tj. 90 dni [cykl odnowy plemników] plus około 5 okresów półtrwania badanego leku ).
  • Bezplemnikowi mężczyźni nie muszą przestrzegać wymogów antykoncepcyjnych. WOCBP, który nadal pozostaje bezpłciowy z płcią przeciwną, nie musi spełniać wymagań dotyczących antykoncepcji, ale nadal musi przejść testy ciążowe opisane w tej sekcji.
  • Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≥800 ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >1,5 x 109/l (1500 na mm3)
• Płytki >100 x 109/L (100 000 na mm3)
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl (5,59 mmol/l)

• Klirens kreatyniny (CL) w surowicy >50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i

  -Gault 1976)

• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN). ··Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN

Kryteria wyłączenia:

• Kryteria wykluczenia z kwalifikacji do leczenia neoadiuwantowego

Pacjenci nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

• jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne;
• Mieszana histologia drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuca;
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Dozwolone jest ogólnoustrojowe podawanie sterydów wymagane w celu opanowania toksyczności wynikającej z radioterapii stosowanej w ramach chemioradioterapii miejscowo zaawansowanego NSCLC.
• Wcześniejsza ekspozycja na jakiekolwiek białko anty-programowanej śmierci komórkowej (PD)-1 lub przeciwciało anty-PD-L1;
• niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego), który uniemożliwiłby podanie niwolumabu;
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat;
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego);
• Historia pierwotnego niedoboru odporności;
• Historia przeszczepu narządu wymagającego terapeutycznej immunosupresji;
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu poprawki Bazetta;
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent z zapaleniem wątroby typu B, zapaleniem wątroby C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania lub uniemożliwiają pacjentowi wyrażenie świadomej pisemnej zgody;
• Znana historia gruźlicy;
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania niwolumabu;
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ i badanej choroby;
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji;
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę niwolumabu lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badań.

Kryteria wykluczenia z równoczesnej chemioradioterapii po leczeniu neoadiuwantowym

Pacjenci nie powinni wchodzić w fazę równoczesnej radiochemioterapii, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

• Pacjenci, u których rozwinęły się odległe przerzuty;
• Pacjenci, u których wystąpi progresja choroby lokoregionalnej, a dawka napromieniania zdrowej tkanki przekroczy limit określony w rozdziale 7.
• Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2-4;

• Nieodpowiednia czynność narządu i szpiku, zgodnie z poniższą definicją:

  • Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) <800 ml
  • Bezwzględna liczba neutrofili <1,5 x 109/l (1500 na mm3)
  • Płytki krwi <100 x 109/L (100 000 na mm3)
  • Hemoglobina <9,0 g/dl (5,59 mmol/l)
  • Cl kreatyniny w surowicy <50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i

• Gault 1976)

  • Stężenie bilirubiny w surowicy >1,5 x górna granica normy (GGN).
  • Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) >2,5 x GGN

Dalsze kryteria wykluczenia dla randomizacji do grupy konsolidacyjnej lub obserwacyjnej niwolumabu

Pacjenci nie powinni być włączani do randomizacji, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

• Pacjenci, u których doszło do progresji choroby podczas jednoczesnej chemioradioterapii definitywnej opartej na pochodnych platyny;
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Dozwolone jest ogólnoustrojowe podawanie sterydów wymagane w celu opanowania toksyczności wynikającej z radioterapii stosowanej w ramach chemioradioterapii miejscowo zaawansowanego NSCLC.
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność CTCAE > stopnia 2 z wcześniejszej radiochemioterapii zostanie wykluczona z randomizacji;
• Pacjenci z zapaleniem płuc stopnia ≥2 po wcześniejszej radiochemioterapii zostaną wykluczeni z randomizacji; Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia ≥ 3. podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1.