Étude sur le nivolumab pour le cancer du poumon non à petites cellules (stade III) après une chimiothérapie néoadjuvante plus nivolumab et une chimioradiothérapie concomitante définitive

Critère d'intégration:

• Pour être inclus dans le traitement néoadjuvant, les patients doivent remplir les critères suivants :

  • Fourniture d'un consentement éclairé signé, écrit et daté avant toute procédure spécifique à l'étude；
  • Homme ou femme âgé de 18 à 75 ans；
  • Les patients doivent avoir un CPNPC histologiquement ou cytologiquement documenté et présenter une maladie localement avancée, non résécable (stade III) ;
  • Sans chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, thérapie ciblée ou immunothérapie préalable ;
  • Exigences relatives aux échantillons de tumeurs : fourniture obligatoire d'un échantillon de tissu tumoral non coloré et archivé en quantité suffisante pour permettre l'analyse ;
  • Une biopsie tumorale récente (prise après la fin du traitement le plus récent) est une exigence facultative, à condition qu'une procédure de biopsie soit techniquement réalisable et que la procédure ne soit pas associée à un risque clinique inacceptable ;
  • Espérance de vie ≥12 semaines ;
  • Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 ou 1 ;
  • Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes préménopausées dans les 14 jours précédant l'utilisation du médicament à l'étude (HCG a une sensibilité minimale de 25 UI / L ou équivalent);
  • Les femmes ne doivent pas allaiter
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de se conformer à la méthode contraceptive pendant le traitement par nivolumab à l'étude et pendant une période de 5 mois suivant la dernière administration du traitement à l'étude (c'est-à-dire 30 jours [cycle d'ovulation] plus environ 5 demi-vies du médicament à l'étude).
  • Les hommes ayant des rapports sexuels avec WOCBP doivent accepter de se conformer à la méthode contraceptive pendant le traitement par le nivolumab à l'étude et pendant 7 mois après la dernière administration du traitement à l'étude (c'est-à-dire 90 jours [cycle de renouvellement du sperme] plus environ 5 demi-vie du médicament à l'étude ).
  • Les hommes sans sperme n'ont pas à se conformer aux exigences en matière de contraception. WOCBP qui continue d'être asexuée avec le sexe opposé n'a pas à se conformer aux exigences en matière de contraception, mais doit tout de même subir les tests de grossesse décrits dans cette section.
  • Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) ≥800ml
• Numération absolue des neutrophiles > 1,5 x 109/L (1 500 par mm3)
• Plaquettes >100 x 109/L (100 000 par mm3)
• Hémoglobine≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)

• Clairance de la créatinine sérique (CL) > 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et

  -Gault 1976)

• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN). ··Aspartate Transaminase (AST) et Alanine Transaminase (ALT) ≤2,5 x LSN

Critère d'exclusion:

• Critères d'exclusion pour l'inscription au traitement néoadjuvant

Les patients ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ;
• Histologie mixte du cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules ;
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de Nivolumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. L'administration systémique de stéroïdes nécessaire pour gérer les toxicités résultant de la radiothérapie administrée dans le cadre de la radiochimiothérapie pour le NSCLC localement avancé est autorisée.
• Exposition antérieure à tout anticorps anti-protéine de mort cellulaire programmée (PD)-1 ou anti-PD-L1 ;
• Chirurgie majeure récente dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) qui empêcherait l'administration de nivolumab ;
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années ;
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse);
• Antécédents d'immunodéficience primaire ;
• Antécédents de greffe d'organe nécessitant une immunosuppression thérapeutique ;
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Bazett ;
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère peptique actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit ;
• Antécédents connus de tuberculose ;
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du nivolumab ;
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 5 ans précédant le début du nivolumab, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un cancer du col de l'utérus in situ et de la maladie à l'étude ;
• Les patientes enceintes, qui allaitent ou les patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception ;
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du nivolumab ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.

Critères d'exclusion pour la chimioradiothérapie concomitante après un traitement néoadjuvant

Les patients ne doivent pas entrer dans la phase de chimioradiothérapie simultanée si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

• Patients qui développent des métastases à distance ;
• Les patients qui développent une progression locorégionale de la maladie et la dose d'irradiation des tissus normaux dépasseront la limite définie à la section 7.
• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2 à 4 ;

• Fonction inadéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) <800ml
  • Nombre absolu de neutrophiles <1,5 x 109/L (1 500 par mm3)
  • Plaquettes <100 x 109/L (100 000 par mm3)
  • Hémoglobine<9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
  • Créatinine sérique CL <50 mL/min par la formule Cockcroft-Gault (Cockcroft et

• Gault 1976)

  • Bilirubine sérique > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
  • Aspartate Transaminase (AST) et Alanine Transaminase (ALT) > 2,5 x LSN

Critères d'exclusion supplémentaires pour la randomisation dans le groupe de consolidation ou d'observation de Nivolumab

Les patients ne doivent pas participer à la randomisation si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

• Patients qui ont progressé pendant une radiochimiothérapie simultanée à base de platine définitive ;
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de Nivolumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. L'administration systémique de stéroïdes nécessaire pour gérer les toxicités résultant de la radiothérapie administrée dans le cadre de la radiochimiothérapie pour le NSCLC localement avancé est autorisée.
• Toute toxicité non résolue CTCAE> Grade 2 de la chimioradiothérapie antérieure sera exclue de la randomisation ;
• Les patients atteints d'une pneumonite de grade ≥ 2 suite à une radiochimiothérapie antérieure seront exclus de la randomisation ; Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIr non résolu > Grade 1.