Studio su nivolumab per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (stadio III) dopo chemioterapia neoadiuvante più nivolumab e terapia concomitante definitiva con chemioradioterapia

Criterio di inclusione:

• Per l'inclusione nella terapia neoadiuvante, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Fornitura di consenso informato firmato, scritto e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio;
  • Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni;
  • I pazienti devono avere NSCLC documentato istologicamente o citologicamente che presentano una malattia localmente avanzata, non resecabile (Stadio III);
  • Senza precedente chemioterapia, radioterapia, intervento chirurgico, terapia mirata o immunoterapia;
  • Requisiti del campione tumorale: fornitura obbligatoria di un campione di tessuto tumorale non colorato e archiviato in una quantità sufficiente per consentire l'analisi;
  • Una recente biopsia del tumore (eseguita dopo il completamento della terapia più recente) è un requisito facoltativo, a condizione che una procedura di biopsia sia tecnicamente fattibile e la procedura non sia associata a un rischio clinico inaccettabile;
  • Aspettativa di vita ≥12 settimane;
  • Performance Status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pari a 0 o 1;
  • Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa femminile entro 14 giorni prima dell'uso del farmaco in studio (l'HCG ha una sensibilità minima di 25 UI/L o equivalente);
  • Le donne non devono allattare
  • Le donne in età riproduttiva (WOCBP) devono accettare di rispettare il metodo contraccettivo durante il trattamento con nivolumab in studio e per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio (ovvero, 30 giorni [ciclo di ovulazione] più circa 5 emivite del farmaco in studio).
  • Gli uomini che hanno rapporti sessuali con WOCBP devono accettare di rispettare il metodo contraccettivo durante il trattamento con nivolumab in studio e per 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio (ovvero 90 giorni [ciclo di rinnovo dello sperma] più circa 5 emivita del farmaco in studio ).
  • Gli uomini senza sperma non devono rispettare i requisiti contraccettivi. WOCBP che continua ad essere asessuale con il sesso opposto non deve rispettare i requisiti contraccettivi, ma deve comunque sottoporsi ai test di gravidanza descritti in questa sezione.
  • Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:
• Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥800 ml
• Conta assoluta dei neutrofili >1,5 x 109/L (1500 per mm3)
• Piastrine >100 x 109/L (100.000 per mm3)
• Emoglobina≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)

• Clearance della creatinina sierica (CL) >50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e

  -Gault 1976)

• Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN). ··Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 x ULN

Criteri di esclusione:

• Criteri di esclusione per l'arruolamento in terapia neoadiuvante

I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

• Iscrizione contemporanea a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico);
• Istologia mista del carcinoma polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule;
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di Nivolumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. È consentita la somministrazione sistemica di steroidi necessaria per gestire le tossicità derivanti dalla radioterapia somministrata come parte della terapia chemioradioterapica per il NSCLC localmente avanzato.
• Precedente esposizione a qualsiasi anticorpo anti-proteina della morte cellulare programmata (PD)-1 o anti-PD-L1;
• Intervento chirurgico importante recente nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) che impedirebbe la somministrazione di nivolumab;
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni;
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (es. morbo di Crohn, colite ulcerosa);
• Storia di immunodeficienza primaria;
• Storia di trapianto di organi che richiede immunosoppressione terapeutica;
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Bazett;
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva, incluso qualsiasi paziente noto per avere epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto;
• Storia nota di tubercolosi;
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di nivolumab;
• - Storia di un altro tumore maligno primitivo entro 5 anni prima dell'inizio di nivolumab, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato della pelle o del cancro della cervice in situ e della malattia in studio;
• Pazienti in gravidanza, in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite;
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del nivolumab o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.

Criteri di esclusione per la chemioradioterapia concomitante dopo la terapia neoadiuvante

I pazienti non devono entrare nella fase di chemioradioterapia concomitante se è soddisfatto uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione:

• Pazienti che sviluppano metastasi a distanza;
• I pazienti che sviluppano progressione della malattia locoregionale e la dose di irradiazione del tessuto normale supereranno il limite definito nella Sezione 7.
• Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) Performance Status di 2-4;

• Funzione inadeguata degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <800 ml
  • Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109/L (1500 per mm3)
  • Piastrine <100 x 109/L (100.000 per mm3)
  • Emoglobina <9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
  • Creatinina sierica CL <50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e

• Gault 1976)

  • Bilirubina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
  • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) > 2,5 x ULN

Ulteriori criteri di esclusione per la randomizzazione nel gruppo di consolidamento o di osservazione di Nivolumab

I pazienti non devono entrare nella randomizzazione se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

• Pazienti che sono progrediti durante la terapia chemioradioterapica concomitante definitiva a base di platino;
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di Nivolumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. È consentita la somministrazione sistemica di steroidi necessaria per gestire le tossicità derivanti dalla radioterapia somministrata come parte della terapia chemioradioterapica per il NSCLC localmente avanzato.
• Qualsiasi tossicità irrisolta CTCAE> Grado 2 dalla precedente terapia chemioradioterapica sarà esclusa dalla randomizzazione;
• I pazienti con polmonite di grado ≥2 da precedente terapia chemioradioterapica saranno esclusi dalla randomizzazione; Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto> Grado 1.