Estudo de Nivolumab para Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (Estágio III) Após Quimioterapia Neoadjuvante Mais Nivolumab e Quimiorradioterapia Concomitante Definitiva

Critério de inclusão:

• Para inclusão na terapia neoadjuvante, os pacientes devem preencher os seguintes critérios:

  • Fornecimento de consentimento informado assinado, por escrito e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo;
  • Homem ou mulher de 18 a 75 anos;
  • Os pacientes devem ter NSCLC documentado histologicamente ou citologicamente que apresentem doença localmente avançada e irressecável (estágio III);
  • Sem quimioterapia prévia, radioterapia, cirurgia, terapia direcionada ou imunoterapia;
  • Requisitos de amostra de tumor: Fornecimento obrigatório de uma amostra de tecido tumoral não corada e arquivada em quantidade suficiente para permitir a análise;
  • Uma biópsia tumoral recente (obtida após a conclusão da terapia mais recente) é um requisito opcional, desde que um procedimento de biópsia seja tecnicamente viável e o procedimento não esteja associado a risco clínico inaceitável;
  • Expectativa de vida ≥12 semanas;
  • Status de Desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1;
  • Evidência de estado pós-menopausa, ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa dentro de 14 dias antes do uso do medicamento do estudo (HCG tem uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou equivalente);
  • As mulheres não devem amamentar
  • Mulheres em idade reprodutiva (WOCBP) devem concordar em cumprir o método contraceptivo durante o tratamento com nivolumabe do estudo e por um período de 5 meses após a última administração do tratamento do estudo (ou seja, 30 dias [ciclo de ovulação] mais aproximadamente 5 meias-vidas da droga do estudo).
  • Homens que fazem sexo com WOCBP devem concordar em cumprir o método contraceptivo durante o tratamento com nivolumabe do estudo e por 7 meses após a última administração do tratamento do estudo (ou seja, 90 dias [ciclo de renovação do esperma] mais aproximadamente 5 meias-vidas do medicamento do estudo ).
  • Homens sem esperma não precisam cumprir os requisitos contraceptivos. WOCBP que continua a ser assexual com o sexo oposto não precisa cumprir os requisitos contraceptivos, mas ainda deve se submeter aos testes de gravidez descritos nesta seção.
  • Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:
• Volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) ≥800ml
• Contagem absoluta de neutrófilos >1,5 x 109/L (1500 por mm3)
• Plaquetas >100 x 109/L (100.000 por mm3)
• Hemoglobina≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)

• Depuração de creatinina sérica (CL) >50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e

  -Gault 1976)

• Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN). ··Aspartato Transaminase(AST) e Alanina Transaminase(ALT) ≤2,5 x LSN

Critério de exclusão:

• Critérios de exclusão para inscrição em terapia neoadjuvante

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for preenchido:

• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional);
• Histologia mista de células pequenas e não pequenas do câncer de pulmão;
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de Nivolumab, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente. A administração de esteroides sistêmicos necessária para controlar as toxicidades decorrentes da radioterapia fornecida como parte da terapia de quimiorradiação para NSCLC localmente avançado é permitida.
• Exposição prévia a qualquer proteína de morte celular programada (PD)-1 ou anticorpo anti-PD-L1;
• Grande cirurgia recente dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (excluindo a colocação de acesso vascular) que impediria a administração de nivolumab;
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos;
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (p. doença de Crohn, colite ulcerosa);
• História de imunodeficiência primária;
• História de transplante de órgão que requer imunossupressão terapêutica;
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Bazett;
• Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito;
• História conhecida de tuberculose;
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber nivolumab;
• História de outra malignidade primária nos 5 anos anteriores ao início do nivolumab, exceto para carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado ou cancro do colo do útero in situ e a doença em estudo;
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade;
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do nivolumab ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.

Critérios de exclusão para quimiorradiação concomitante após terapia neoadjuvante

Os pacientes não devem entrar na fase de quimiorradiação concomitante se algum dos seguintes critérios de exclusão for preenchido:

• Pacientes que desenvolvem metástase à distância;
• Os pacientes que desenvolverem progressão locorregional da doença e a dose de irradiação do tecido normal excederão o limite definido na Seção 7.
• Status de Desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2-4;

• Função inadequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) <800ml
  • Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 109/L (1500 por mm3)
  • Plaquetas <100 x 109/L (100.000 por mm3)
  • Hemoglobina <9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
  • Creatinina sérica CL <50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e

• Gault 1976)

  • Bilirrubina sérica >1,5 x limite superior do normal (LSN).
  • Aspartato Transaminase (AST) e Alanina Transaminase (ALT) >2,5 x LSN

Outros critérios de exclusão para randomização na consolidação de Nivolumab ou grupo de observação

Os pacientes não devem entrar na randomização se algum dos seguintes critérios de exclusão for preenchido:

• Pacientes que progrediram durante a terapia concomitante de quimiorradiação definitiva à base de platina;
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de Nivolumab, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente. A administração de esteroides sistêmicos necessária para controlar as toxicidades decorrentes da radioterapia fornecida como parte da terapia de quimiorradiação para NSCLC localmente avançado é permitida.
• Qualquer toxicidade não resolvida CTCAE >Grau 2 da terapia de quimiorradiação anterior será excluída da randomização;
• Pacientes com pneumonite de Grau ≥2 de terapia de quimiorradiação anterior serão excluídos da randomização; Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior ou qualquer irAE>Grau 1 não resolvido.