Estudio de nivolumab para cáncer de pulmón de células no pequeñas (etapa III) después de quimioterapia neoadyuvante más nivolumab y quimiorradioterapia concurrente definitiva

Criterios de inclusión:

• Para la inclusión en la terapia neoadyuvante, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios:

  • Provisión de consentimiento informado firmado, escrito y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio;
  • Hombre o mujer de 18 a 75 años;
  • Los pacientes deben tener NSCLC documentado histológica o citológicamente que presenten una enfermedad localmente avanzada, no resecable (Estadio III);
  • Sin quimioterapia, radioterapia, cirugía, terapia dirigida o inmunoterapia previas;
  • Requisitos de la muestra del tumor: suministro obligatorio de una muestra de tejido tumoral archivada y sin teñir en una cantidad suficiente para permitir el análisis;
  • Una biopsia tumoral reciente (tomada después de completar la terapia más reciente) es un requisito opcional, siempre que el procedimiento de biopsia sea técnicamente factible y el procedimiento no esté asociado con un riesgo clínico inaceptable;
  • Esperanza de vida ≥12 semanas;
  • Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1;
  • Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas dentro de los 14 días anteriores al uso del fármaco del estudio (HCG tiene una sensibilidad mínima de 25 UI/L o equivalente);
  • Las mujeres deben ser no lactantes.
  • Las mujeres en edad reproductiva (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar cumplir con el método anticonceptivo durante el tratamiento con nivolumab del estudio y durante un período de 5 meses después de la última administración del tratamiento del estudio (es decir, 30 días [ciclo de ovulación] más aproximadamente 5 semividas del fármaco del estudio).
  • Los hombres que tienen relaciones sexuales con WOCBP deben aceptar cumplir con el método anticonceptivo durante el tratamiento con nivolumab del estudio y durante los 7 meses posteriores a la última administración del tratamiento del estudio (es decir, 90 días [ciclo de renovación del esperma] más aproximadamente 5 días de vida media del fármaco del estudio ).
  • Los hombres sin esperma no tienen que cumplir con los requisitos anticonceptivos. WOCBP que continúa siendo asexual con el sexo opuesto no tiene que cumplir con los requisitos anticonceptivos, pero aún debe someterse a las pruebas de embarazo descritas en esta sección.
  • Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:
• Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≥800ml
• Recuento absoluto de neutrófilos >1,5 x 109/L (1500 por mm3)
• Plaquetas >100 x 109/L (100.000 por mm3)
• Hemoglobina≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)

• Depuración sérica de creatinina (CL) >50 mL/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y

  -Gault 1976)

• Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN). ··Aspartato Transaminasa (AST) y Alanina Transaminasa (ALT) ≤2.5 x LSN

Criterio de exclusión:

• Criterios de exclusión para inscripción en terapia neoadyuvante

Los pacientes no deben participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista);
• Histología mixta de cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas;
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de Nivolumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Se permite la administración de esteroides sistémicos necesarios para controlar las toxicidades que surgen de la radioterapia administrada como parte de la quimiorradioterapia para el NSCLC localmente avanzado.
• Exposición previa a cualquier proteína de muerte celular programada (PD)-1 o anticuerpo anti-PD-L1;
• Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (excluyendo la colocación de un acceso vascular) que impediría la administración de nivolumab;
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años;
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa);
• Historia de inmunodeficiencia primaria;
• Antecedentes de trasplante de órganos que requieran inmunosupresión terapéutica;
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Bazett;
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier paciente con hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito;
• antecedentes conocidos de tuberculosis;
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de nivolumab;
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria dentro de los 5 años anteriores al inicio de nivolumab, excepto por carcinoma de células basales o de células escamosas de piel o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente y la enfermedad en estudio;
• Pacientes mujeres que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad;
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda interferir con la evaluación del nivolumab o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.

Criterios de exclusión para la quimiorradiación concurrente después de la terapia neoadyuvante

Los pacientes no deben ingresar a la fase de quimiorradiación concurrente si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

• Pacientes que desarrollan metástasis a distancia;
• Los pacientes que desarrollen progresión de la enfermedad locorregional y la dosis de irradiación del tejido normal excederá el límite definido en la Sección 7.
• Estado de desempeño de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2-4;

• Función inadecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <800ml
  • Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/L (1500 por mm3)
  • Plaquetas <100 x 109/L (100.000 por mm3)
  • Hemoglobina<9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
  • Creatinina sérica CL <50 mL/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y

• Gault 1976)

  • Bilirrubina sérica >1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN).
  • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) >2,5 x LSN

Otros criterios de exclusión para la aleatorización en el grupo de consolidación o de observación de Nivolumab

Los pacientes no deben participar en la aleatorización si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

• Pacientes que han progresado durante la terapia de quimiorradioterapia concurrente definitiva basada en platino;
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de Nivolumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Se permite la administración de esteroides sistémicos necesarios para controlar las toxicidades que surgen de la radioterapia administrada como parte de la quimiorradioterapia para el NSCLC localmente avanzado.
• Cualquier toxicidad CTCAE > Grado 2 no resuelta de la quimiorradioterapia previa se excluirá de la aleatorización;
• Se excluirá de la aleatorización a los pacientes con neumonitis de Grado ≥2 por quimiorradioterapia previa; Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia previo, o cualquier irAE>Grado 1 no resuelto.