Studie nivolumabu pro nemalobuněčný karcinom plic (stádium III) po neoadjuvantní chemoterapii plus nivolumab a definitivní souběžné chemoradiační terapii

Kritéria pro zařazení:

• Pro zařazení do neoadjuvantní léčby by pacienti měli splňovat následující kritéria:

  • Poskytnutí podepsaného, ​​písemného a datovaného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii；
  • Muž nebo žena ve věku 18~75 let；
  • Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky dokumentovaný NSCLC s lokálně pokročilým, neresekabilním (stadium III) onemocněním;
  • Bez předchozí chemoterapie, radioterapie, chirurgického zákroku, cílené terapie nebo imunoterapie;
  • Požadavky na vzorek nádoru: Povinné poskytnutí neobarveného, ​​archivovaného vzorku nádorové tkáně v množství dostatečném pro analýzu;
  • Nedávná biopsie nádoru (provedená po dokončení poslední terapie) je volitelným požadavkem za předpokladu, že postup biopsie je technicky proveditelný a postup není spojen s nepřijatelným klinickým rizikem;
  • Očekávaná délka života ≥12 týdnů;
  • Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 nebo 1;
  • Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru u pacientek před menopauzou během 14 dnů před použitím studovaného léku (HCG má minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalent);
  • Ženy musí být nekojící
  • Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí souhlasit s dodržováním antikoncepční metody během léčby nivolumabem ve studii a po dobu 5 měsíců po posledním podání studované léčby (tj. 30 dní [ovulační cyklus] plus přibližně 5 poločasů studovaného léku).
  • Muži, kteří mají sex s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním antikoncepční metody během léčby studovaným nivolumabem a po dobu 7 měsíců po posledním podání studijní léčby (tj. 90 dnů [cyklus obnovy spermatu] plus přibližně 5 poločasů rozpadu studovaného léku ).
  • Muži bez spermií nemusí splňovat požadavky na antikoncepci. WOCBP, která je i nadále asexuální s opačným pohlavím, nemusí splňovat požadavky na antikoncepci, ale i tak musí podstoupit těhotenské testy popsané v této části.
  • Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≥800 ml
• Absolutní počet neutrofilů >1,5 x 109/l (1500 na mm3)
• Krevní destičky >100 x 109/L (100 000 na mm3)
• Hemoglobin≥9,0 g/dl (5,59 mmol/l)

• Clearance kreatininu v séru (CL) >50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft and

  -Gault 1976)

• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN). ··Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤2,5 x ULN

Kritéria vyloučení:

• Kritéria vyloučení pro zařazení do neoadjuvantní terapie

Pacienti by neměli vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii;
• Histologie smíšeného malobuněčného a nemalobuněčného karcinomu plic;
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou nivolumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Systémové podávání steroidů potřebné ke zvládnutí toxicit vyplývajících z radiační terapie podávané jako součást chemoradiační terapie lokálně pokročilého NSCLC je povoleno.
• Před expozicí jakémukoli proteinu proti programované buněčné smrti (PD)-1 nebo protilátce anti-PD-L1;
• Nedávná velká operace během 4 týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu), která by zabránila podání nivolumabu;
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let;
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida);
• Historie primární imunodeficience;
• Transplantace orgánu v anamnéze, která vyžaduje terapeutickou imunosupresi;
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Bazettovy korekce;
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas;
• Známá anamnéza tuberkulózy;
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání nivolumabu;
• Anamnéza jiné primární malignity během 5 let před zahájením léčby nivolumabem, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ a studovaného onemocnění;
• těhotné, kojící pacientky nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce;
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení nivolumabu nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.

Kritéria vyloučení pro souběžnou chemoradiaci po neoadjuvantní terapii

Pacienti by neměli vstupovat do souběžné chemoradiační fáze, pokud jsou splněna některá z následujících vylučovacích kritérií:

• Pacienti, u kterých se vyvinou vzdálené metastázy;
• Pacienti, u kterých dojde k progresi lokoregionálního onemocnění a dávka ozáření normální tkáně překročí limit definovaný v části 7.
• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 2-4;

• Nedostatečná funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) < 800 ml
  • Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 109/l (1500 na mm3)
  • Krevní destičky <100 x 109/L (100 000 na mm3)
  • Hemoglobin <9,0 g/dl (5,59 mmol/l)
  • CL kreatininu v séru <50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft and

• Gault 1976)

  • Sérový bilirubin >1,5 x horní hranice normálu (ULN).
  • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) >2,5 x ULN

Další vylučovací kritéria pro randomizaci do konsolidační nebo pozorovací skupiny Nivolumab

Pacienti by neměli vstupovat do randomizace, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

• Pacienti, u kterých došlo k progresi při definitivní léčbě na bázi platiny, souběžné chemoradiační terapii;
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou nivolumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Systémové podávání steroidů potřebné ke zvládnutí toxicit vyplývajících z radiační terapie podávané jako součást chemoradiační terapie lokálně pokročilého NSCLC je povoleno.
• Jakákoli nevyřešená toxicita CTCAE > 2. stupně z předchozí chemoradiační terapie bude z randomizace vyloučena;
• Pacienti s pneumonitidou stupně ≥2 po předchozí chemoradiační léčbě budou z randomizace vyloučeni; Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického přípravku nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1.