Undersøgelse af Nivolumab mod ikke-småcellet lungekræft (stadium III) efter neoadjuverende kemoterapi plus nivolumab og endelig samtidig kemoterapi

Inklusionskriterier:

• For inklusion i neoadjuverende terapi skal patienter opfylde følgende kriterier:

  • Levering af underskrevet, skriftlig og dateret informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer;
  • Mand eller kvinde i alderen 18~75 år;
  • Patienter skal have histologisk eller cytologisk dokumenteret NSCLC, som viser sig med lokalt fremskreden, ikke-operabel (stadie III) sygdom;
  • Uden forudgående kemoterapi, strålebehandling, kirurgi, målrettet terapi eller immunterapi;
  • Krav til tumorprøver: Obligatorisk levering af en ufarvet, arkiveret tumorvævsprøve i en mængde, der er tilstrækkelig til at muliggøre analyse;
  • En nylig tumorbiopsi (taget efter afslutning af den seneste behandling) er et valgfrit krav, forudsat at en biopsiprocedure er teknisk mulig, og proceduren ikke er forbundet med uacceptabel klinisk risiko.
  • Forventet levetid ≥12 uger;
  • Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0 eller 1;
  • Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter inden for 14 dage før brugen af ​​undersøgelseslægemidlet (HCG har en minimumsfølsomhed på 25 IE/L eller tilsvarende);
  • Kvinder skal ikke amme
  • Kvinder i den reproduktive alder (WOCBP) skal acceptere at overholde den præventionsmetode under undersøgelsen nivolumab-behandling og i en periode på 5 måneder efter den sidste administration af undersøgelsesbehandlingen (dvs. 30 dage [ægløsningscyklus] plus ca. 5 halveringstider af undersøgelsesmidlet).
  • Mænd, der har sex med WOCBP, skal acceptere at overholde præventionsmetoden under undersøgelsen nivolumab-behandling og i 7 måneder efter sidste administration af undersøgelsesbehandlingen (dvs. 90 dage [spermfornyelsescyklus] plus ca. 5 halveringstid af undersøgelseslægemidlet ).
  • Sædløse mænd behøver ikke at overholde præventionskrav. WOCBP, der fortsat er aseksuel med det modsatte køn, skal ikke overholde præventionskrav, men skal stadig gennemgå de graviditetstest, der er beskrevet i dette afsnit.
  • Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≥800ml
• Absolut neutrofiltal >1,5 x 109/L (1500 pr. mm3)
• Blodplader >100 x 109/L (100.000 pr. mm3)
• Hæmoglobin≥9,0 g/dL (5,59 mmol/L)

• Serumkreatininclearance (CL) >50 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og

  -Gault 1976)

• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN). ··Aspartattransaminase(AST) og alanintransaminase(ALT) ≤2,5 x ULN

Ekskluderingskriterier:

• Eksklusionskriterier for tilmelding til neoadjuverende terapi

Patienter bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie;
• Blandet småcellet og ikke-småcellet lungecancer histologi;
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af Nivolumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid. Systemisk steroidadministration, der kræves for at håndtere toksiciteter, der opstår fra strålebehandling leveret som en del af kemoradiationsterapien til lokalt fremskreden NSCLC, er tilladt.
• Forudgående eksponering for ethvert anti-programmeret celledødsprotein(PD)-1 eller anti-PD-L1 antistof;
• Nylig større operation inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen (eksklusive placeringen af ​​vaskulær adgang), som ville forhindre administration af nivolumab;
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år;
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa);
• Anamnese med primær immundefekt;
• Anamnese med organtransplantation, der kræver terapeutisk immunsuppression;
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved brug af Bazett's Correction;
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser inklusive enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke;
• Kendt historie med tuberkulose;
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af nivolumab;
• Anamnese med en anden primær malignitet inden for 5 år før start med nivolumab, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller cancer i livmoderhalsen in situ og den undersøgte sygdom;
• Kvindelige patienter, der er gravide, ammende eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode;
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af nivolumab eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater.

Eksklusionskriterier for samtidig kemoradiation efter neoadjuverende terapi

Patienter bør ikke gå ind i den samtidige kemoradiationsfase, hvis nogen af ​​følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

• Patienter, der udvikler fjernmetastaser;
• Patienter, som udvikler lokoregional sygdomsprogression og bestrålingsdosis af normalt væv, vil overskride grænsen som defineret i afsnit 7.
• Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 2-4;

• Utilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) <800ml
  • Absolut neutrofiltal <1,5 x 109/L (1500 pr. mm3)
  • Blodplader <100 x 109/L (100.000 pr. mm3)
  • Hæmoglobin<9,0 g/dL (5,59 mmol/L)
  • Serumkreatinin CL <50 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og

• Gault 1976)

  • Serumbilirubin >1,5 x øvre normalgrænse (ULN).
  • Aspartattransaminase(AST) og alanintransaminase(ALT) >2,5 x ULN

Yderligere eksklusionskriterier for randomisering i Nivolumab-konsoliderings- eller observationsgruppe

Patienter bør ikke indgå i randomiseringen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

• Patienter, der har udviklet sig under definitiv platinbaseret, samtidig kemoradiationsbehandling;
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af Nivolumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid. Systemisk steroidadministration, der kræves for at håndtere toksiciteter, der opstår fra strålebehandling leveret som en del af kemoradiationsterapien til lokalt fremskreden NSCLC, er tilladt.
• Enhver uafklaret toksicitet CTCAE > grad 2 fra den tidligere kemoradiationsbehandling vil blive udelukket fra randomisering;
• Patienter med grad ≥2 pneumonitis fra tidligere kemoradiationsbehandling vil blive udelukket fra randomisering; Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE>grad 1.