Acalabrutinib i Durvalumab w pierwotnym i wtórnym chłoniaku ośrodkowego układu nerwowego

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie udokumentowany pierwotny chłoniak OUN z:

  • Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie z co najmniej 1 wcześniejszą terapią LUB
  • Niekwalifikujący się do terapii opartej na metotreksacie w dużych dawkach, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego, w tym pacjentów wcześniej nieleczonych. Przykłady schorzeń, w przypadku których pacjent może zostać uznany za niekwalifikujących się do leczenia metotreksatem w dużych dawkach, obejmują zaburzenia czynności nerek, choroby wątroby, niewydolność serca lub wodobrzusze lub wysięki.
  • Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych muszą być wcześniej leczeni terapią dokanałową Uwaga: Pacjenci z wtórnym chłoniakiem OUN są wykluczeni, nawet jeśli choroba jest izolowana do OUN.

• Pacjenci muszą mieć dającą się ocenić chorobę. Obejmuje to radiologiczne dowody choroby miąższu lub wzmocnienia lub pogrubienia opon mózgowo-rdzeniowych lub choroby wykrytej w płynie mózgowo-rdzeniowym.

  *Pacjenci z zajęciem wyłącznie ciała szklistego nie kwalifikują się.

• Stan sprawności ECOG 0, 1 lub 2. Pacjenci ze stanem sprawności ECOG równym 3 są dopuszczeni, jeśli w opinii lekarza prowadzącego ich stan sprawności jest spowodowany chłoniakiem.

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów wykazaną przez:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
  • Płytki krwi ≥ 75 x 10^9/L i brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 7 dni przed rozpoczęciem leczenia według protokołu
  • Czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 2-krotność górnej granicy normy
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 razy powyżej górnej granicy normy
  • Klirens kreatyniny > 30 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta na podstawie rzeczywistej masy ciała
• Wiek ≥ 18 lat
• Masa ciała >30 kg
• Uczestnicy muszą posiadać udokumentowane negatywne przeciwciała przeciwko HIV

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego nie więcej niż 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody. W imieniu pacjenta, który jest w stanie zrozumieć cel i ryzyko badania, może wyrazić zgodę prawnie upoważniony przedstawiciel, ale nie jest w stanie złożyć podpisu na ICF i autoryzacji do korzystania z PHI z powodu deficytów neurologicznych (np. deficyty motoryczne lub językowe)

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesne stosowanie innych zatwierdzonych lub badanych leków przeciwnowotworowych (z wyjątkiem kortykosteroidów)
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu 4 tygodni poprzedzających pierwszy dzień leczenia w ramach badania.

• Wcześniejsza chemioterapia lub celowana terapia drobnocząsteczkowa (lub inna terapia chłoniaka OUN) w ciągu 3 tygodni przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania (lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy)) lub 2 tygodnie przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania dla przeciwciał monoklonalnych

  *Pacjent musiał powrócić do stanu wyjściowego lub ≤ stopnia 1 po wcześniejszej toksyczności leczenia, z wyjątkiem łysienia. Dozwolony jest powrót do neuropatii ≤ stopnia 2

• Radioterapia wiązką zewnętrzną do OUN w ciągu 14 dni od pierwszego dnia leczenia w ramach badania.
• Pacjent wymaga więcej niż 8 mg deksametazonu dziennie lub jego odpowiednika w celu opanowania objawów ze strony OUN w momencie rozpoczęcia badanej terapii. Pacjenci muszą zmniejszać dawkę kortykosteroidów w dużych dawkach w celu opanowania objawów ze strony OUN w ciągu 14 dni po rozpoczęciu badanej terapii.
• Historia krwotoku śródczaszkowego lub klinicznie istotnego udaru w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania
• Niemożność połknięcia leków doustnych.
• Historia poważnych chorób żołądkowo-jelitowych, które ograniczałyby wchłanianie leków doustnych. Może to obejmować oporne na leczenie nudności, wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, operacje bariatryczne, takie jak pomostowanie żołądka, częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanego leku.
• Aktywny współistniejący nowotwór wymagający aktywnej terapii.
• Wcześniejsza terapia inhibitorem punktu kontrolnego, w tym durwalumabem.
• Wcześniejsza terapia inhibitorem BTK.
• Warfaryna lub jakikolwiek inny antykoagulant będący pochodną kumadyny lub antagonista witaminy K. Pacjenci muszą odstawić antykoagulanty będące pochodnymi warfaryny przez co najmniej siedem dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej i nowych doustnych antykoagulantów (np. rywaroksaban, apiksaban) jest dozwolone, jeśli jest to wymagane.

• Jednoczesne stosowanie umiarkowanego lub silnego inhibitora lub induktora izoenzymu P450 CYP3A. Uczestnicy muszą odstawić inhibitory i induktory P450/CYP3A przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.

  *Badanie terapii można rozpocząć po upływie 5 okresów półtrwania lub 7 dni (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od ostatniego podania silnego lub umiarkowanego induktora/inhibitora CYP3A4.

• Wymaga leczenia inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem, esomeprazolem, lanzoprazolem, dekslanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem). Pacjenci otrzymujący inhibitory pompy protonowej, którzy przestawili się na antagonistów receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy w jakimkolwiek momencie przed rozpoczęciem badanej terapii, kwalifikują się do włączenia do tego badania.

• Stosowanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej, w tym cyklosporyny A, takrolimusu, syrolimusu i innych podobnych leków lub przewlekłe podawanie prednizonu w dawce > 10 mg/dobę lub równoważnej. Nie dotyczy to pacjentów przyjmujących kortykosteroidy z powodu objawów chłoniaka OUN. Uczestnicy muszą odstawić leki immunosupresyjne (z wyjątkiem sterydów) na co najmniej 14 dni przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania. Pozycje wymienione poniżej stanowią wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatnim dniu leczenia w ramach badania.
• Podejrzenie lub potwierdzenie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii

• Czynna choroba autoimmunologiczna (w tym niedokrwistość autoimmunohemolityczna i immunologiczna plamica małopłytkowa) wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatnich dwóch lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. z powodu zespołu Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
  • Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub kortykosteroidy fizjologiczne, terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.)
• Istotne choroby lub stany medyczne, według oceny badacza, które znacznie zwiększyłyby stosunek ryzyka do korzyści wynikających z udziału w badaniu. Obejmuje to między innymi ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilną dusznicę bolesną, niekontrolowaną cukrzycę, istotne aktywne infekcje, stan ciężkiego obniżenia odporności i zastoinową niewydolność serca klasy III-IV według New York Heart Association.
• Znana skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda), hemofilia lub czynne krwawienie.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Znana czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) stwierdzona za pomocą testów serologicznych i/lub PCR.
• Historia inwazyjnej infekcji grzybiczej, w tym inwazyjnej aspergilozy lub znanej czynnej gruźlicy.
• Poważny zabieg chirurgiczny ≤ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego (lub brak powrotu do zdrowia po skutkach ubocznych takiego zabiegu) lub planowany zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (autologiczny przeszczep komórek macierzystych NIE jest wykluczeniem).