Acalabrutinib og Durvalumab i primært og sekundært centralnervesystem lymfom

Inklusionskriterier:

• Histologisk dokumenteret primært CNS lymfom med enten:

  • Tilbagefaldende eller refraktær sygdom med mindst 1 tidligere behandling ELLER
  • Ikke berettiget til højdosis methotrexatbaseret behandling som bestemt af den behandlende læge, inklusive tidligere ubehandlede patienter. Eksempler på medicinske tilstande, som en patient kan anses for ikke at være berettiget til for høje doser methotrexat omfatter nedsat nyrefunktion, leversygdom, hjertesvigt eller ascites eller effusioner.
  • Patienter med kun leptomeningeal sygdom skal tidligere have været behandlet med intratekal terapi. Bemærk: Patienter med sekundært CNS lymfom er udelukket, selvom sygdommen er isoleret til CNS.

• Patienter skal have evaluerbar sygdom. Dette inkluderer radiografisk bevis på parenkymal sygdom eller leptomeningeal forstærkning eller fortykkelse eller sygdom påvist i CSF.

  *Patienter med glaslegemeinvolvering alene er ikke berettigede.

• ECOG præstationsstatus på 0, 1 eller 2. Patienter med ECOG præstationsstatus på 3 er tilladt, hvis deres præstationsstatussbegrænsninger skyldes lymfom efter den behandlende læges mening.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion vist ved:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
  • Blodplader ≥ 75 x 10^9/L og ingen blodpladetransfusion inden for de sidste 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling
  • Protrombintid (PT), partiel tromboplastintid (PTT) og international normaliseret ratio (INR) < 2 gange den øvre grænse for normalen
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 gange den øvre normalgrænse
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 gange den øvre normalgrænse
  • Kreatininclearance > 30 ml/min beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen ved hjælp af faktisk kropsvægt
• Alder ≥ 18 år
• Kropsvægt >30 kg
• Deltagerne skal have et dokumenteret negativt antistof mod HIV

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest senest 3 dage før påbegyndelse af studiebehandlingen.
• Kunne forstå og villig til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument. En juridisk autoriseret repræsentant kan give samtykke på vegne af en patient, som er i stand til at forstå formålet og risikoen ved undersøgelsen, men som ikke er i stand til at give en signatur på ICF og tilladelse til at bruge PHI på grund af neurologiske mangler (f.eks. motoriske eller sproglige mangler)

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig brug af andre godkendte eller undersøgelsesmæssige antineoplastiske midler (med undtagelse af kortikosteroider)
• Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et forsøgsprodukt i løbet af de 4 uger forud for den første dag af undersøgelsesbehandlingen.

• Forudgående kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler (eller anden terapi for CNS-lymfom) inden for 3 uger før den første dag af undersøgelsesbehandlingen (eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest)), eller 2 uger før den første dag af undersøgelsesbehandlingen for monoklonale antistoffer

  *Patienten skal være kommet sig til baseline eller ≤ grad 1 fra tidligere toksiciteter af behandlingen med undtagelse af alopeci. Genopretning til ≤ grad 2 neuropati er tilladt

• Ekstern strålebehandling til CNS inden for 14 dage efter den første dag af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienten har brug for mere end 8 mg dexamethason dagligt eller tilsvarende til kontrol af CNS-symptomer på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen. Patienter skal nedtrappe højdosis kortikosteroider for at kontrollere CNS-symptomer inden for 14 dage efter start af studiebehandling.
• Anamnese med intrakraniel blødning eller klinisk signifikant slagtilfælde inden for 6 måneder før første dag af undersøgelsesbehandlingen
• Manglende evne til at sluge oral medicin.
• Anamnese med betydelig gastrointestinal sygdom, der ville begrænse absorptionen af ​​oral medicin. Dette kan omfatte refraktær kvalme, opkastning, kronisk gastrointestinal sygdom, fedmekirurgi såsom gastrisk bypass, delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelsesbehandling.
• Aktiv samtidig malignitet, der kræver aktiv terapi.
• Forudgående behandling med en checkpoint-hæmmer, inklusive durvalumab.
• Forudgående behandling med BTK-hæmmer.
• Warfarin eller ethvert andet Coumadin-derivat antikoagulant eller vitamin K-antagonister. Patienter skal være ude af warfarin-afledte antikoagulantia i mindst syv dage før start af undersøgelseslægemidlet. Brug af lavmolekylært heparin og nye orale antikoagulantia (f. rivaroxaban, apixaban) er tilladt, hvis det kræves.

• Samtidig brug af en moderat eller stærk hæmmer eller inducer af P450 isoenzymet CYP3A. Deltagerne skal være ude af P450/CYP3A-hæmmere og induktorer, før de påbegynder undersøgelseslægemidlet.

  *Undersøgelsesbehandling kan startes efter, at 5 halveringstider eller 7 dage (alt efter hvad der er kortest) er overgået siden sidste administration af en stærk eller moderat CYP3A4-inducer/-hæmmere.

• Kræver behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Forsøgspersoner, der modtager protonpumpehæmmere, og som skifter til H2-receptorantagonister eller antacida på et hvilket som helst tidspunkt før påbegyndelse af undersøgelsesterapi, er kvalificerede til at blive optaget i denne undersøgelse.

• Anvendelse af systemisk immunsuppressiv terapi, herunder cyclosporin A, tacrolimus, sirolimus og andre sådanne lægemidler, eller kronisk administration af > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Dette refererer ikke til patienter på kortikosteroider for CNS-lymfomsymptomer. Deltagerne skal være ude af immunsuppressiv behandling (med undtagelse af steroider) i mindst 14 dage før den første dag af undersøgelsesbehandlingen. Punkterne nedenfor er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dag af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dag af undersøgelsesbehandlingen.
• Mistanke om eller bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati

• Aktiv autoimmun sygdom (herunder autoimmun hæmolytisk anæmi og immun trombocytopeni purpura), der kræver systemisk behandling inden for de seneste to år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. på grund af Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
  • Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.)
• Væsentlige medicinske sygdomme eller tilstande, som vurderet af investigator, der ville øge risikoen i forhold til fordele væsentligt ved at deltage i undersøgelsen. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, akut myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, ustabil angina, ukontrolleret diabetes mellitus, betydelige aktive infektioner, alvorligt immunkompromitteret tilstand og kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association klasse III-IV.
• Kendt blødende diatese (f.eks. von Willebrands sygdom), hæmofili eller aktiv blødning.
• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.
• Kendt aktiv infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV) som bestemt ved serologiske tests og/eller PCR.
• Anamnese med invasiv svampeinfektion, herunder invasiv aspergillose eller kendt aktiv tuberkulose.
• Større operation ≤ 28 dage før start af forsøgsbehandlingen (eller er ikke kommet sig over bivirkningerne af en sådan operation) eller planlægger at blive opereret inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Tidligere allogen stamcelletransplantation (autolog stamcelletransplantation er IKKE en udelukkelse).