Acalabrutinib und Durvalumab bei primärem und sekundärem Lymphom des zentralen Nervensystems

Einschlusskriterien:

• Histologisch dokumentiertes primäres ZNS-Lymphom mit entweder:

  • Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung mit mindestens 1 vorangegangener Therapie ODER
  • Nicht geeignet für eine Hochdosis-Methotrexat-basierte Therapie, wie vom behandelnden Arzt festgelegt, einschließlich zuvor unbehandelter Patienten. Beispiele für Erkrankungen, bei denen ein Patient als ungeeignet für hochdosiertes Methotrexat angesehen werden könnte, sind Nierenfunktionsstörungen, Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz oder Aszites oder Ergüsse.
  • Patienten mit ausschließlich leptomeningealer Erkrankung müssen zuvor mit einer intrathekalen Therapie behandelt worden sein. Hinweis: Patienten mit sekundärem ZNS-Lymphom sind ausgeschlossen, auch wenn die Erkrankung auf das ZNS isoliert ist.

• Die Patienten müssen eine auswertbare Erkrankung haben. Dies umfasst den röntgenologischen Nachweis einer Parenchymerkrankung oder einer leptomeningealen Verstärkung oder Verdickung oder eine im Liquor nachgewiesene Erkrankung.

  *Patienten mit ausschließlicher Beteiligung des Glaskörpers sind nicht geeignet.

• ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2. Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von 3 sind zugelassen, wenn ihre Leistungsstatuseinschränkungen nach Ansicht des behandelnden Arztes auf ein Lymphom zurückzuführen sind.

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion verfügen, nachgewiesen durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
  • Thrombozyten ≥ 75 x 10^9/L und keine Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 7 Tage vor Beginn der Protokollbehandlung
  • Prothrombinzeit (PT), partielle Thromboplastinzeit (PTT) und International Normalized Ratio (INR) < 2 mal die Obergrenze des Normalwerts
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts
  • Serumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts
• Alter ≥ 18 Jahre
• Körpergewicht > 30 kg
• Die Teilnehmer müssen einen dokumentierten negativen Antikörper gegen HIV haben

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen spätestens 3 Tage vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Kann ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument verstehen und ist bereit, es zu unterzeichnen. Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter kann im Namen eines Patienten einwilligen, der den Zweck und das Risiko der Studie verstehen kann, aber aufgrund neurologischer Defizite (z. motorische oder sprachliche Defizite)

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Anwendung anderer zugelassener oder in der Erprobung befindlicher antineoplastischer Wirkstoffe (mit Ausnahme von Kortikosteroiden)
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den 4 Wochen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung.

• Vorherige Chemotherapie oder zielgerichtete niedermolekulare Therapie (oder andere Therapie für ZNS-Lymphom) innerhalb von 3 Wochen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung (oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist)) oder 2 Wochen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung für monoklonale Antikörper

  *Der Patient muss sich bis zum Ausgangswert oder ≤ Grad 1 von früheren Toxizitäten der Therapie erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie. Eine Erholung bis zu einer Neuropathie ≤ Grad 2 ist zulässig

• Externe Strahlentherapie des ZNS innerhalb von 14 Tagen nach dem ersten Tag der Studienbehandlung.
• Der Patient benötigt zum Zeitpunkt des Beginns der Studientherapie mehr als 8 mg Dexamethason täglich oder das Äquivalent zur Kontrolle der ZNS-Symptome. Die Patienten müssen hochdosierte Kortikosteroide zur Kontrolle der ZNS-Symptome innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studientherapie ausschleichen.
• Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder eines klinisch signifikanten Schlaganfalls innerhalb von 6 Monaten vor dem ersten Tag der Studienbehandlung
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
• Vorgeschichte einer signifikanten Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde. Dies könnte refraktäre Übelkeit, Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, bariatrische Operationen wie Magenbypass, teilweisen oder vollständigen Darmverschluss oder frühere signifikante Darmresektion umfassen, die eine angemessene Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung des Studienmedikaments ausschließen würden.
• Aktive gleichzeitige Malignität, die eine aktive Therapie erfordert.
• Vorherige Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor, einschließlich Durvalumab.
• Vortherapie mit BTK-Inhibitor.
• Warfarin oder andere von Coumadin abgeleitete Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten. Die Patienten müssen mindestens sieben Tage lang keine Warfarin-Derivat-Antikoagulanzien einnehmen, bevor sie mit dem Studienmedikament beginnen. Die Verwendung von niedermolekularem Heparin und neuartigen oralen Antikoagulanzien (z. Rivaroxaban, Apixaban) ist bei Bedarf erlaubt.

• Gleichzeitige Anwendung eines mäßigen oder starken Inhibitors oder Induktors des P450-Isoenzyms CYP3A. Die Teilnehmer müssen vor Beginn des Studienmedikaments P450/CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren absetzen.

  *Die Studientherapie kann begonnen werden, nachdem 5 Halbwertszeiten oder 7 Tage (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) seit der letzten Verabreichung eines starken oder mäßigen CYP3A4-Induktors/-Inhibitors überschritten wurden.

• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Beginn der Studientherapie auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umgestellt werden, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet.

• Anwendung einer systemischen immunsuppressiven Therapie, einschließlich Cyclosporin A, Tacrolimus, Sirolimus und anderer solcher Medikamente, oder chronische Verabreichung von > 10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent. Dies bezieht sich nicht auf Patienten, die Kortikosteroide wegen Symptomen eines ZNS-Lymphoms erhalten. Die Teilnehmer müssen mindestens 14 Tage vor dem ersten Tag der Studienbehandlung von einer immunsuppressiven Therapie (mit Ausnahme von Steroiden) abgesetzt werden. Die unten aufgeführten Punkte sind Ausnahmen von diesem Kriterium:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung. Hinweis: Patienten, falls sie eingeschrieben sind, sollten keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach dem letzten Tag der Studienbehandlung.
• Verdacht auf oder bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie

• Aktive Autoimmunerkrankung (einschließlich autoimmuner hämolytischer Anämie und Immunthrombozytopenie purpura), die innerhalb der letzten zwei Jahre eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. aufgrund des Hashimoto-Syndroms), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
  • Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide als Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.)
• Bedeutende medizinische Erkrankungen oder Zustände, wie vom Prüfarzt beurteilt, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Teilnahme an der Studie erheblich erhöhen würden. Dazu gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, akuter Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten, instabile Angina pectoris, unkontrollierter Diabetes mellitus, signifikante aktive Infektionen, stark immungeschwächter Zustand und dekompensierte Herzinsuffizienz, Klasse III-IV der New York Heart Association.
• Bekannte Blutungsdiathese (z. von-Willebrand-Krankheit), Hämophilie oder aktive Blutung.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV), bestimmt durch serologische Tests und/oder PCR.
• Vorgeschichte einer invasiven Pilzinfektion, einschließlich invasiver Aspergillose, oder bekannter aktiver Tuberkulose.
• Größere Operation ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung (oder hat sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Operation erholt) oder plant eine Operation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation (autologe Stammzelltransplantation ist KEIN Ausschluss).