Acalabrutinib en Durvalumab bij primair en secundair centraal zenuwstelsellymfoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch gedocumenteerd primair CZS-lymfoom met ofwel:

  • Recidiverende of refractaire ziekte met ten minste 1 eerdere therapie OF
  • Komt niet in aanmerking voor therapie op basis van methotrexaat in hoge dosis zoals bepaald door de behandelend arts, inclusief niet eerder behandelde patiënten. Voorbeelden van medische aandoeningen waarvoor een patiënt niet in aanmerking zou kunnen komen voor een hoge dosis methotrexaat, zijn nierinsufficiëntie, leverziekte, hartfalen of ascites of effusies.
  • Patiënten met alleen leptomeningeale ziekte moeten eerder zijn behandeld met intrathecale therapie. Opmerking: Patiënten met secundair CZS-lymfoom worden uitgesloten, zelfs als de ziekte geïsoleerd is in het CZS.

• Patiënten moeten een evalueerbare ziekte hebben. Dit omvat radiografisch bewijs van parenchymale ziekte of leptomeningeale versterking of verdikking, of ziekte gedetecteerd in de CSF.

  *Patiënten met alleen een betrokkenheid van het glasvocht komen niet in aanmerking.

• ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2. Patiënten met een ECOG-prestatiestatus van 3 zijn toegestaan ​​als hun prestatiestatusbeperkingen naar het oordeel van de behandelend arts te wijten zijn aan een lymfoom.

• Deelnemers moeten een adequate beenmerg- en orgaanfunctie hebben, wat blijkt uit:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
  • Bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9/L en geen bloedplaatjestransfusie in de afgelopen 7 dagen voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling
  • Protrombinetijd (PT), partiële tromboplastinetijd (PTT) en internationale genormaliseerde ratio (INR) < 2 keer de bovengrens van normaal
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal
  • Creatinineklaring > 30 ml/min berekend met de formule van Cockcroft-Gault op basis van het werkelijke lichaamsgewicht
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Lichaamsgewicht >30 kg
• Deelnemers moeten een gedocumenteerd negatief antilichaam tegen HIV hebben

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten uiterlijk 3 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een negatieve zwangerschapstest hebben.
• In staat om een ​​IRB-goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen. Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger kan toestemming geven namens een patiënt die het doel en het risico van het onderzoek kan begrijpen, maar niet in staat is om een ​​handtekening op de ICF te zetten en geen toestemming te geven om PHI te gebruiken vanwege neurologische gebreken (bijv. motorische of taalachterstanden)

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdig gebruik van andere goedgekeurde of experimentele antineoplastische middelen (met uitzondering van corticosteroïden)
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de 4 weken voorafgaand aan de eerste dag van de onderzoeksbehandeling.

• Voorafgaande chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen (of andere therapie voor CZS-lymfoom) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dag van de onderzoeksbehandeling (of 5 halfwaardetijden (welke korter is)), of 2 weken voorafgaand aan de eerste dag van de onderzoeksbehandeling voor monoklonale antilichamen

  *De patiënt moet hersteld zijn tot baseline of ≤ graad 1 van eerdere toxiciteiten van de therapie, met uitzondering van alopecia. Herstel tot ≤ graad 2 neuropathie is toegestaan

• Uitwendige bestralingstherapie naar het CZS binnen 14 dagen na de eerste dag van de studiebehandeling.
• De patiënt heeft dagelijks meer dan 8 mg dexamethason of het equivalent daarvan nodig om de CZS-symptomen onder controle te krijgen op het moment dat de studietherapie wordt gestart. Patiënten moeten hoge doses corticosteroïden afbouwen voor de controle van CZS-symptomen binnen 14 dagen na het starten van de studietherapie.
• Voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of klinisch significante beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dag van de studiebehandeling
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken.
• Geschiedenis van een significante gastro-intestinale aandoening die de absorptie van orale medicatie zou beperken. Dit kan refractaire misselijkheid, braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, bariatrische chirurgie zoals maagbypass, gedeeltelijke of volledige darmobstructie of eerdere significante darmresectie zijn die adequate absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van de onderzoeksbehandeling onmogelijk zou maken.
• Actieve gelijktijdige maligniteit die actieve therapie vereist.
• Eerdere therapie met een checkpoint-remmer, waaronder durvalumab.
• Voorafgaande therapie met BTK-remmer.
• Warfarine of een ander van Coumadin afgeleid antistollingsmiddel of vitamine K-antagonisten. Patiënten moeten gedurende ten minste zeven dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel geen warfarine-afgeleide anticoagulantia gebruiken. Gebruik van laagmoleculaire heparine en nieuwe orale anticoagulantia (bijv. rivaroxaban, apixaban) is toegestaan ​​indien nodig.

• Gelijktijdig gebruik van een matige of sterke remmer of inductor van het P450-iso-enzym CYP3A. Deelnemers moeten van P450/CYP3A-remmers en -inductoren af ​​zijn voordat ze met het onderzoeksgeneesmiddel beginnen.

  *Onderzoekstherapie kan worden gestart nadat 5 halfwaardetijden of 7 dagen (wat korter is) zijn overschreden sinds de laatste toediening van een sterke of matige CYP3A4-inductor/remmers.

• Vereist behandeling met protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol). Personen die protonpompremmers krijgen en die overschakelen op H2-receptorantagonisten of antacida op enig moment voorafgaand aan het starten van de onderzoekstherapie, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.

• Gebruik van systemische immunosuppressieve therapie, waaronder ciclosporine A, tacrolimus, sirolimus en andere soortgelijke medicijnen, of chronische toediening van> 10 mg / dag prednison of het equivalent. Dit verwijst niet naar patiënten die corticosteroïden gebruiken voor CZS-lymfoomsymptomen. Deelnemers moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dag van de studiebehandeling geen immunosuppressieve therapie ondergaan (met uitzondering van steroïden). De onderstaande items zijn uitzonderingen op dit criterium:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dag van de studiebehandeling. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dag van de studiebehandeling.
• Verdenking van of bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie

• Actieve auto-immuunziekte (waaronder auto-immuun hemolytische anemie en immuuntrombocytopenie purpura) waarvoor in de afgelopen twee jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met het gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld als gevolg van het syndroom van Hashimoto) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
  • Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden als vervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.)
• Significante medische ziekten of aandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker, die de risico-batenverhouding van deelname aan het onderzoek substantieel zouden verhogen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, acuut myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele angina, ongecontroleerde diabetes mellitus, significante actieve infecties, ernstig immuungecompromitteerde toestand en congestief hartfalen, New York Heart Association klasse III-IV.
• Bekende bloedingsdiathese (bijv. de ziekte van von Willebrand), hemofilie of actieve bloeding.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Bekende actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV) of het hepatitis B-virus (HBV), zoals bepaald door serologische tests en/of PCR.
• Geschiedenis van invasieve schimmelinfectie, inclusief invasieve aspergillose, of bekende actieve tuberculose.
• Grote operatie ≤ 28 dagen voorafgaand aan het starten van de proefbehandeling (of niet hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke operatie) of is van plan om binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een operatie te ondergaan.
• Eerdere allogene stamceltransplantatie (autologe stamceltransplantatie is GEEN uitsluiting).