Acalabrutinib og Durvalumab ved primært og sekundært sentralnervesystem lymfom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk dokumentert primært CNS-lymfom med enten:

  • Tilbakefallende eller refraktær sykdom med minst 1 tidligere behandling ELLER
  • Ikke kvalifisert for høydose metotreksatbasert terapi som bestemt av behandlende lege, inkludert tidligere ubehandlede pasienter. Eksempler på medisinske tilstander som en pasient kan anses som ikke kvalifisert for høydose metotreksat inkluderer nedsatt nyrefunksjon, leversykdom, hjertesvikt eller ascites eller effusjoner.
  • Pasienter med kun leptomeningeal sykdom må tidligere ha vært behandlet med intratekal terapi. Merk: Pasienter med sekundært CNS lymfom er ekskludert selv om sykdommen er isolert til CNS.

• Pasienter må ha evaluerbar sykdom. Dette inkluderer radiografiske bevis på parenkymal sykdom eller leptomeningeal forsterkning eller fortykkelse, eller sykdom oppdaget i CSF.

  * Pasienter med glasslegemeinvolvering alene er ikke kvalifisert.

• ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2. Pasienter med ECOG-ytelsesstatus på 3 er tillatt hvis begrensninger i ytelsesstatus skyldes lymfom etter den behandlende legens mening.

• Deltakerne må ha tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon vist ved:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
  • Blodplater ≥ 75 x 10^9/L og ingen blodplatetransfusjon i løpet av de siste 7 dagene før oppstart av protokollbehandling
  • Protrombintid (PT), partiell tromboplastintid (PTT) og internasjonalt normalisert forhold (INR) < 2 ganger øvre normalgrense
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense
  • Kreatininclearance > 30 ml/min beregnet med Cockcroft-Gault-formelen ved bruk av faktisk kroppsvekt
• Alder ≥ 18 år
• Kroppsvekt >30 kg
• Deltakerne må ha et dokumentert negativt antistoff mot HIV

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ikke mer enn 3 dager før studiebehandlingen starter.
• Kunne forstå og villig til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument. En lovlig autorisert representant kan samtykke på vegne av en pasient som er i stand til å forstå formålet og risikoen for studien, men som ikke er i stand til å gi en signatur på ICF og autorisasjon til å bruke PHI på grunn av nevrologiske mangler (f.eks. motoriske eller språklige mangler)

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig bruk av andre godkjente eller undersøkende antineoplastiske midler (med unntak av kortikosteroider)
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av 4 uker før første dag av studiebehandlingen.

• Tidligere kjemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler (eller annen terapi for CNS-lymfom) innen 3 uker før første dag av studiebehandlingen (eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest)), eller 2 uker før første dag av studiebehandlingen for monoklonale antistoffer

  *Pasienten må ha kommet seg til baseline eller ≤ grad 1 fra tidligere toksisiteter av behandlingen med unntak av alopecia. Restitusjon til ≤ grad 2 nevropati er tillatt

• Ekstern strålebehandling til CNS innen 14 dager etter første dag av studiebehandlingen.
• Pasienten trenger mer enn 8 mg deksametason daglig eller tilsvarende for kontroll av CNS-symptomer på tidspunktet for oppstart av studieterapi. Pasienter må trappe ned høydose kortikosteroider for kontroll av CNS-symptomer innen 14 dager etter start av studiebehandling.
• Anamnese med intrakraniell blødning eller klinisk signifikant hjerneslag innen 6 måneder før første dag med studiebehandling
• Manglende evne til å svelge orale medisiner.
• Historie med betydelig gastrointestinal sykdom som ville begrense absorpsjon av orale medisiner. Dette kan inkludere refraktær kvalme, oppkast, kronisk gastrointestinal sykdom, fedmekirurgi som gastrisk bypass, delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller tidligere betydelig tarmreseksjon som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiebehandling.
• Aktiv samtidig malignitet som krever aktiv terapi.
• Tidligere behandling med en sjekkpunkthemmer, inkludert durvalumab.
• Tidligere behandling med BTK-hemmer.
• Warfarin eller andre Coumadin-derivater av antikoagulant eller vitamin K-antagonister. Pasienter må være av med warfarin-derivative antikoagulantia i minst syv dager før oppstart av studiemedikamentet. Bruk av lavmolekylært heparin og nye orale antikoagulantia (f.eks. rivaroxaban, apixaban) er tillatt om nødvendig.

• Samtidig bruk av en moderat eller sterk hemmer eller induktor av P450 isoenzymet CYP3A. Deltakerne må være av med P450/CYP3A-hemmere og induktorer før de starter studiemedikamentet.

  *Studiebehandling kan startes etter at 5 halveringstider eller 7 dager (det som er kortest) har overgått siden siste administrasjon av en sterk eller moderat CYP3A4-induktor/hemmere.

• Krever behandling med protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Forsøkspersoner som mottar protonpumpehemmere som går over til H2-reseptorantagonister eller syrenøytraliserende midler når som helst før påbegynt studieterapi, er kvalifisert for opptak til denne studien.

• Bruk av systemisk immunsuppressiv terapi, inkludert ciklosporin A, takrolimus, sirolimus og andre slike medisiner, eller kronisk administrering av > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende. Dette refererer ikke til pasienter på kortikosteroider for CNS-lymfomsymptomer. Deltakerne må være fri for immunsuppressiv behandling (med unntak av steroider) i minst 14 dager før første dag av studiebehandlingen. Elementene som er oppført nedenfor er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dag av studiebehandlingen. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dag med studiebehandling.
• Mistanke om eller bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati

• Aktiv autoimmun sykdom (inkludert autoimmun hemolytisk anemi og immun trombocytopeni purpura) som krever systemisk behandling i løpet av de siste to årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. på grunn av Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
  • Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider erstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt, etc.)
• Betydelige medisinske sykdommer eller tilstander, som vurderes av etterforskeren, som vil øke risiko/nytte-forholdet betydelig ved å delta i studien. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, akutt hjerteinfarkt de siste 6 månedene, ustabil angina, ukontrollert diabetes mellitus, betydelige aktive infeksjoner, alvorlig immunkompromittert tilstand og kongestiv hjertesvikt, New York Heart Association klasse III-IV.
• Kjent blødende diatese (f.eks. von Willebrands sykdom), hemofili eller aktiv blødning.
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Kjent aktiv infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV) som bestemt ved serologiske tester og/eller PCR.
• Historie med invasiv soppinfeksjon, inkludert invasiv aspergillose, eller kjent aktiv tuberkulose.
• Større operasjon ≤ 28 dager før oppstart av prøvebehandlingen (eller har ikke kommet seg etter bivirkningene av slik operasjon) eller planlegger å ha operasjon innen 2 uker etter første dose av studiemedikamentet.
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon (autolog stamcelletransplantasjon er IKKE en eksklusjon).