Acalabrutinib e Durvalumab nel linfoma del sistema nervoso centrale primario e secondario

Criterio di inclusione:

• Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale documentato istologicamente con:

  • Malattia recidivante o refrattaria con almeno 1 precedente terapia OPPURE
  • Non idoneo per la terapia a base di metotrexato ad alte dosi come determinato dal medico curante, compresi i pazienti non trattati in precedenza. Esempi di condizioni mediche per le quali un paziente potrebbe essere considerato non idoneo per il metotrexato ad alte dosi includono insufficienza renale, malattie del fegato, insufficienza cardiaca o ascite o versamenti.
  • I pazienti con solo malattia leptomeningea devono essere stati precedentemente trattati con terapia intratecale Nota: i pazienti con linfoma secondario del SNC sono esclusi anche se la malattia è isolata al SNC.

• I pazienti devono avere una malattia valutabile. Ciò include evidenza radiografica di malattia parenchimale o aumento o ispessimento leptomeningeo o malattia rilevata nel liquido cerebrospinale.

  *I pazienti con solo coinvolgimento del vitreo non sono idonei.

• Performance status ECOG di 0, 1 o 2. I pazienti con performance status ECOG di 3 sono ammessi se le limitazioni del loro performance status sono dovute a linfoma secondo l'opinione del medico curante.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi dimostrata da:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
  • Piastrine ≥ 75 x 10^9/L e nessuna trasfusione di piastrine negli ultimi 7 giorni prima dell'inizio del trattamento del protocollo
  • Tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale (PTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) < 2 volte il limite superiore della norma
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma
  • Clearance della creatinina > 30 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault utilizzando il peso corporeo effettivo
• Età ≥ 18 anni
• Peso corporeo >30 kg
• I partecipanti devono avere un anticorpo negativo documentato contro l'HIV

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo non più di 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB. Un rappresentante legalmente autorizzato può acconsentire per conto di un paziente che è in grado di comprendere lo scopo e il rischio dello studio ma non è in grado di fornire una firma sull'ICF e l'autorizzazione all'uso delle PHI a causa di deficit neurologici (ad es. deficit motori o del linguaggio)

Criteri di esclusione:

• Uso concomitante di altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali (ad eccezione dei corticosteroidi)
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante le 4 settimane precedenti il ​​primo giorno del trattamento in studio.

• Precedente chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole (o altra terapia per il linfoma del sistema nervoso centrale) entro 3 settimane prima del primo giorno del trattamento in studio (o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve)) o 2 settimane prima del primo giorno del trattamento in studio per gli anticorpi monoclonali

  *Il paziente deve essersi ripreso al basale o ≤ grado 1 dalle precedenti tossicità della terapia, ad eccezione dell'alopecia. È consentito il recupero dalla neuropatia di grado ≤ 2

• Radioterapia a fasci esterni al sistema nervoso centrale entro 14 giorni dal primo giorno del trattamento in studio.
• - Il paziente richiede più di 8 mg di desametasone al giorno o l'equivalente per il controllo dei sintomi del sistema nervoso centrale al momento dell'inizio della terapia in studio. I pazienti devono ridurre gradualmente i corticosteroidi ad alte dosi per il controllo dei sintomi del sistema nervoso centrale entro 14 giorni dall'inizio della terapia in studio.
• Storia di emorragia intracranica o ictus clinicamente significativo entro 6 mesi prima del primo giorno del trattamento in studio
• Incapacità di deglutire i farmaci per via orale.
• Storia di malattia gastrointestinale significativa che limiterebbe l'assorbimento di farmaci per via orale. Ciò potrebbe includere nausea refrattaria, vomito, malattia gastrointestinale cronica, chirurgia bariatrica come bypass gastrico, ostruzione intestinale parziale o completa o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione del trattamento in studio.
• Tumore maligno concomitante attivo che richiede una terapia attiva.
• Precedente terapia con un inibitore del checkpoint, incluso durvalumab.
• Terapia precedente con inibitore BTK.
• Warfarin o qualsiasi altro anticoagulante derivato dal Coumadin o antagonisti della vitamina K. I pazienti devono sospendere gli anticoagulanti derivati ​​dal warfarin per almeno sette giorni prima di iniziare il farmaco in studio. Uso di eparina a basso peso molecolare e nuovi anticoagulanti orali (es. rivaroxaban, apixaban) è consentito se necessario.

• Uso concomitante di un inibitore o induttore moderato o forte dell'isoenzima P450 CYP3A. I partecipanti devono essere privi di inibitori e induttori di P450/CYP3A prima di iniziare il farmaco in studio.

  *La terapia in studio può essere iniziata dopo che sono trascorse 5 emivite o 7 giorni (qualunque sia il più breve) dall'ultima somministrazione di un induttore/inibitore del CYP3A4 forte o moderato.

• Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (ad es. Omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi in qualsiasi momento prima di iniziare la terapia in studio sono idonei per l'arruolamento in questo studio.

• Uso di terapia immunosoppressiva sistemica, inclusi ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus e altri farmaci simili, o somministrazione cronica di > 10 mg/die di prednisone o equivalente. Questo non si riferisce a pazienti in terapia con corticosteroidi per sintomi di linfoma del sistema nervoso centrale. I partecipanti devono essere fuori dalla terapia immunosoppressiva (ad eccezione degli steroidi) per almeno 14 giorni prima del primo giorno del trattamento in studio. Gli elementi elencati di seguito sono eccezioni a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima del primo giorno del trattamento in studio. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultimo giorno del trattamento in studio.
• Sospetto o conferma di leucoencefalopatia multifocale progressiva

• Malattia autoimmune attiva (compresa l'anemia emolitica autoimmune e la porpora da trombocitopenia immunitaria) che richiede un trattamento sistemico negli ultimi due anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad es. dovuto alla sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
  • Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.)
• Malattie o condizioni mediche significative, come valutato dallo sperimentatore, che aumenterebbero sostanzialmente il rapporto rischio/beneficio della partecipazione allo studio. Ciò include, ma non è limitato a, infarto miocardico acuto negli ultimi 6 mesi, angina instabile, diabete mellito non controllato, infezioni attive significative, stato gravemente immunocompromesso e insufficienza cardiaca congestizia, classe III-IV della New York Heart Association.
• Diatesi emorragica nota (ad es. malattia di von Willebrand), emofilia o sanguinamento attivo.
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota.
• Infezione attiva nota da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV) determinata mediante test sierologici e/o PCR.
• Storia di infezione fungina invasiva, inclusa aspergillosi invasiva o tubercolosi attiva nota.
• Intervento chirurgico maggiore ≤ 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale intervento chirurgico) o prevede di sottoporsi a intervento chirurgico entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (il trapianto autologo di cellule staminali NON è un'esclusione).