Acalabrutinib és Durvalumab elsődleges és másodlagos központi idegrendszeri limfómában

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag dokumentált elsődleges központi idegrendszeri limfóma a következők valamelyikével:

  • Relapszus vagy refrakter betegség legalább 1 korábbi kezeléssel VAGY
  • A kezelőorvos által meghatározott nagy dózisú metotrexát alapú kezelésre nem alkalmas, beleértve a korábban nem kezelt betegeket is. Példák azokra az egészségügyi állapotokra, amelyekben a beteg nem tekinthető alkalmasnak nagy dózisú metotrexátra, többek között a vesekárosodás, a májbetegség, a szívelégtelenség vagy az ascites vagy effúzió.
  • Csak a leptomeningealis betegségben szenvedő betegeket előzetesen intratekális terápiával kezelték. Megjegyzés: A másodlagos központi idegrendszeri limfómában szenvedő betegeket akkor is kizárjuk, ha a betegség a központi idegrendszertől izolált.

• A betegeknek értékelhető betegséggel kell rendelkezniük. Ez magában foglalja a parenchymalis betegség vagy a leptomeningealis fokozódás vagy megvastagodás radiográfiás bizonyítékait, vagy a CSF-ben kimutatott betegséget.

  *Azok a betegek, akiknek csak az üvegtest érintettsége nem jogosult.

• Az ECOG teljesítmény státusza 0, 1 vagy 2. A 3-as ECOG-teljesítmény-státuszú betegek akkor engedélyezettek, ha a kezelőorvos véleménye szerint teljesítménystátusz-korlátozásuk limfómára vezethető vissza.

• A résztvevőknek megfelelő csontvelő- és szervműködéssel kell rendelkezniük:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
  • Thrombocytaszám ≥ 75 x 10^9/l, és nem történt thrombocyta transzfúzió a protokoll kezelés megkezdése előtti elmúlt 7 napban
  • A protrombin idő (PT), a parciális tromboplasztin idő (PTT) és a nemzetközi normalizált arány (INR) a normálérték felső határának kétszerese
  • Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának 2,5-szerese
  • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának
  • Kreatinin-clearance > 30 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva, a tényleges testsúly alapján
• Életkor ≥ 18 év
• Testtömeg >30 kg
• A résztvevőknek dokumentált HIV-ellenes antitesttel kell rendelkezniük

• A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

  • Az 50 évesnél fiatalabb nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
  • Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).
• A fogamzóképes korú női alanyok terhességi tesztje negatívnak kell lennie legkésőbb 3 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos tájékozott beleegyező dokumentumot. A törvényesen felhatalmazott képviselő beleegyezhet egy olyan beteg nevében, aki képes megérteni a vizsgálat célját és kockázatát, de nem tudja aláírni az ICF-et, és felhatalmazást adni a PHI használatára neurológiai hiányosságok miatt (pl. motoros vagy nyelvi hiányosságok)

Kizárási kritériumok:

• Egyéb jóváhagyott vagy vizsgált daganatellenes szerek egyidejű alkalmazása (a kortikoszteroidok kivételével)
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel a vizsgálati kezelés első napját megelőző 4 hét során.

• Korábbi kemoterápia vagy célzott kismolekulás terápia (vagy a központi idegrendszeri limfóma egyéb terápiája) a vizsgálati kezelés első napja előtt 3 héten belül (vagy 5 felezési idővel (amelyik rövidebb)), vagy 2 héttel a vizsgálati kezelés első napja előtt monoklonális antitestek esetében

  *A betegnek a kiindulási állapotra vagy ≤ 1-es fokozatra kell felépülnie a terápia korábbi toxicitásaiból, kivéve az alopecia. A ≤ 2. fokozatú neuropátia felépülése megengedett

• Külső sugárterápia a központi idegrendszerre a vizsgálati kezelés első napjától számított 14 napon belül.
• A betegnek napi 8 mg-nál több dexametazonra vagy ennek megfelelő mennyiségre van szüksége a központi idegrendszeri tünetek kezelésére a vizsgálati terápia megkezdésekor. A betegeknek csökkenteniük kell a nagy dózisú kortikoszteroidokat a központi idegrendszeri tünetek szabályozására a vizsgálati terápia megkezdése után 14 napon belül.
• Intracranialis vérzés vagy klinikailag jelentős stroke a kórtörténetben a vizsgálati kezelés első napját megelőző 6 hónapon belül
• Az orális gyógyszerek lenyelésének képtelensége.
• Jelentős gyomor-bélrendszeri betegség a kórtörténetben, amely korlátozza az orális gyógyszerek felszívódását. Ez magában foglalhatja a refrakter hányingert, hányást, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségeket, bariátriai műtéteket, például gyomor-bypass-t, részleges vagy teljes bélelzáródást vagy korábbi jelentős bélreszekciót, amely kizárja a vizsgálati kezelés megfelelő felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását.
• Aktív egyidejű rosszindulatú daganat, amely aktív terápiát igényel.
• Előzetes terápia ellenőrzési pont inhibitorral, beleértve a durvalumabot is.
• Előzetes kezelés BTK-gátlóval.
• Warfarin vagy bármely más Coumadin-származék antikoaguláns vagy K-vitamin antagonista. A vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt a betegeknek legalább hét napig nem kell szedniük a warfarin-származék antikoagulánsokat. Kis molekulatömegű heparin és új orális antikoagulánsok (pl. rivaroxaban, apixaban) szükség esetén megengedett.

• A CYP3A P450 izoenzim közepes vagy erős inhibitorának vagy induktorának egyidejű alkalmazása. A résztvevőknek a P450/CYP3A inhibitoroktól és induktoroktól távol kell lenniük a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.

  *A vizsgálati terápia akkor kezdhető meg, ha 5 felezési idő vagy 7 nap (amelyik rövidebb) elmúlt egy erős vagy mérsékelt CYP3A4 induktor/inhibitor legutóbbi alkalmazása óta.

• Protonpumpa-gátlókkal (például omeprazollal, esomeprazollal, lansoprazollal, dexlansoprazollal, rabeprazollal vagy pantoprazollal) történő kezelést igényel. Azok a protonpumpa-gátlókat kapó alanyok, akik a vizsgálati terápia megkezdése előtt bármikor áttérnek H2-receptor antagonistákra vagy antacidokra, jogosultak a vizsgálatra.

• Szisztémás immunszuppresszáns terápia alkalmazása, beleértve a ciklosporin A-t, a takrolimuszt, a szirolimuszt és más hasonló gyógyszereket, vagy napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű krónikus adagolás. Ez nem vonatkozik a központi idegrendszeri limfóma tünetei miatt kortikoszteroidokat szedő betegekre. A résztvevőknek a vizsgálati kezelés első napja előtt legalább 14 napig ki kell zárniuk az immunszuppresszív terápiát (a szteroidok kivételével). Az alább felsorolt ​​tételek kivételt képeznek ez alól a feltétel alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
• Élő, legyengített vakcina átvétele a vizsgálati kezelés első napját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát az IP beadása alatt és a vizsgálati kezelés utolsó napját követő 30 napig.
• Progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja vagy megerősítése

• Aktív autoimmun betegség (beleértve az autoimmun hemolitikus anémiát és az immunthrombocytopenia purpurát), amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt két évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
  • Pajzsmirigy alulműködésben (például Hashimoto-szindróma miatt) szenvedő betegek hormonpótlásra stabilak
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
  • Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.)
• A vizsgáló értékelése szerint jelentős egészségügyi betegségek vagy állapotok, amelyek jelentősen növelnék a vizsgálatban való részvétel kockázat/haszon arányát. Ide tartozik többek között az elmúlt 6 hónapban előforduló akut szívinfarktus, instabil angina, kontrollálatlan diabetes mellitus, jelentős aktív fertőzések, súlyos immunhiányos állapot és pangásos szívelégtelenség, a New York Heart Association III-IV. osztálya.
• Ismert vérzéses diathesis (pl. von Willebrand-betegség), hemofília vagy aktív vérzés.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés.
• Hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis B vírus (HBV) ismert aktív fertőzése, szerológiai tesztekkel és/vagy PCR-rel meghatározva.
• Invazív gombás fertőzés a kórtörténetben, beleértve az invazív aspergillózist vagy az ismert aktív tuberkulózist.
• Nagy műtét ≤ 28 nappal a próbakezelés megkezdése előtt (vagy nem gyógyult fel az ilyen műtét mellékhatásaiból), vagy műtétet tervez a vizsgált gyógyszer első adagját követő 2 héten belül.
• Korábbi allogén őssejt-transzplantáció (az autológ őssejt-transzplantáció NEM kizárás).