Akalabrutinib a Durvalumab u primárního a sekundárního lymfomu centrálního nervového systému

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky dokumentovaný primární lymfom CNS s buď:

  • Recidivující nebo refrakterní onemocnění s alespoň 1 předchozí terapií NEBO
  • Nevhodné pro léčbu vysokou dávkou methotrexátu podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře, včetně dříve neléčených pacientů. Příklady zdravotních stavů, pro které by pacient mohl být považován za nezpůsobilého pro vysokou dávku methotrexátu, zahrnují poškození ledvin, onemocnění jater, srdeční selhání nebo ascites nebo výpotky.
  • Pacienti pouze s leptomeningeálním onemocněním musí být dříve léčeni intratekální terapií Poznámka: Pacienti se sekundárním lymfomem CNS jsou vyloučeni, i když je onemocnění izolováno do CNS.

• Pacienti musí mít vyhodnotitelné onemocnění. To zahrnuje rentgenový důkaz onemocnění parenchymu nebo zesílení nebo ztluštění leptomeningea nebo onemocnění detekované v CSF.

  *Pacienti se samotným postižením sklivce nejsou způsobilí.

• Stav výkonnosti ECOG 0, 1 nebo 2. Pacienti s výkonnostním stavem ECOG 3 jsou povoleni, pokud je jejich omezení výkonnostního stavu podle názoru ošetřujícího lékaře způsobeno lymfomem.

• Účastníci musí mít adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů prokazující:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
  • Počet krevních destiček ≥ 75 x 10^9/l a žádná transfuze krevních destiček během posledních 7 dnů před zahájením protokolární léčby
  • Protrombinový čas (PT), parciální tromboplastinový čas (PTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 2násobek horní hranice normálu
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5násobek horní hranice normálu
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy
  • Clearance kreatininu > 30 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce za použití skutečné tělesné hmotnosti
• Věk ≥ 18 let
• Tělesná hmotnost >30 kg
• Účastníci musí mít zdokumentované negativní protilátky proti HIV

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test ne více než 3 dny před zahájením studijní léčby.
• Schopnost porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB. Zákonně oprávněný zástupce může souhlasit jménem pacienta, který je schopen porozumět účelu a riziku studie, ale není schopen poskytnout podpis na ICF a oprávnění používat PHI kvůli neurologickým deficitům (např. motorické nebo jazykové deficity)

Kritéria vyloučení:

• Současné užívání jiných schválených nebo zkoušených antineoplastických látek (s výjimkou kortikosteroidů)
• Účast v další klinické studii s hodnoceným produktem během 4 týdnů před prvním dnem studijní léčby.

• Předchozí chemoterapie nebo cílená terapie malými molekulami (nebo jiná terapie lymfomu CNS) během 3 týdnů před prvním dnem studijní léčby (nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší)) nebo 2 týdny před prvním dnem studijní léčby pro monoklonální protilátky

  *Pacient se musí zotavit na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 z předchozí toxicity terapie s výjimkou alopecie. Obnova neuropatie ≤ 2. stupně je povolena

• Externí radiační terapie do CNS do 14 dnů od prvního dne studijní léčby.
• Pacient potřebuje více než 8 mg dexamethasonu denně nebo ekvivalent pro kontrolu symptomů CNS v době zahájení studijní terapie. Pacienti musí snižovat vysoké dávky kortikosteroidů pro kontrolu symptomů CNS do 14 dnů po zahájení studijní terapie.
• Anamnéza intrakraniálního krvácení nebo klinicky významné cévní mozkové příhody během 6 měsíců před prvním dnem studijní léčby
• Neschopnost polykat perorální léky.
• Anamnéza významného gastrointestinálního onemocnění, které by omezovalo absorpci perorálních léků. To může zahrnovat refrakterní nevolnost, zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění, bariatrické operace, jako je žaludeční bypass, částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci, distribuci, metabolismu nebo vylučování studované léčby.
• Aktivní souběžná malignita vyžadující aktivní terapii.
• Předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu, včetně durvalumabu.
• Předchozí léčba inhibitorem BTK.
• Warfarin nebo jakékoli jiné antikoagulanty nebo antagonisty vitaminu K odvozené od Coumadinu. Pacienti musí užívat antikoagulancia deriváty warfarinu alespoň sedm dní před zahájením léčby studovaným lékem. Použití nízkomolekulárního heparinu a nových perorálních antikoagulancií (např. rivaroxaban, apixaban) je povolen v případě potřeby.

• Současné užívání středně silného nebo silného inhibitoru nebo induktoru izoenzymu P450 CYP3A. Před zahájením podávání studovaného léku musí účastníci vysadit inhibitory a induktory P450/CYP3A.

  *Terapii ve studii lze zahájit po překročení 5 poločasů nebo 7 dnů (podle toho, co je kratší) od posledního podání silného nebo středně silného induktoru/inhibitoru CYP3A4.

• Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, kteří přejdou na antagonisty H2-receptorů nebo antacida kdykoli před zahájením studijní terapie, jsou způsobilí pro zařazení do této studie.

• Použití systémové imunosupresivní terapie, včetně cyklosporinu A, takrolimu, sirolimu a dalších podobných léků, nebo chronické podávání > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. To se netýká pacientů užívajících kortikosteroidy pro symptomy lymfomu CNS. Účastníci musí být mimo imunosupresivní léčbu (s výjimkou steroidů) alespoň 14 dní před prvním dnem studijní léčby. Níže uvedené položky představují výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Příjem živé atenuované vakcíny během 30 dnů před prvním dnem studijní léčby. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po posledním dni studijní léčby.
• Podezření nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie

• Aktivní autoimunitní onemocnění (včetně autoimunitní hemolytické anémie a imunitní trombocytopenie purpury) vyžadující systémovou léčbu během posledních dvou let (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. v důsledku Hashimotova syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
  • Náhradní terapie (např. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.)
• Významná zdravotní onemocnění nebo stavy, podle hodnocení zkoušejícího, které by podstatně zvýšily poměr rizika a přínosu účasti ve studii. To zahrnuje mimo jiné akutní infarkt myokardu za posledních 6 měsíců, nestabilní anginu pectoris, nekontrolovaný diabetes mellitus, významné aktivní infekce, stav s vážným oslabením imunity a městnavé srdeční selhání, třída III-IV podle New York Heart Association.
• Známá krvácivá diatéza (např. von Willebrandova choroba), hemofilie nebo aktivní krvácení.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV) zjištěná sérologickými testy a/nebo PCR.
• Anamnéza invazivní plísňové infekce, včetně invazivní aspergilózy nebo známé aktivní tuberkulózy.
• Velký chirurgický zákrok ≤ 28 dní před zahájením zkušební léčby (nebo se nezotavil z vedlejších účinků takového chirurgického zákroku) nebo plánuje chirurgický zákrok do 2 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk (autologní transplantace kmenových buněk NENÍ vyloučena).