Terapia przeciwzapalna WJMSC w ostrym zawale mięśnia sercowego (WAIAMI)

Obecnie, chociaż wdrożenie strategii reperfuzji w odpowiednim czasie zmniejszyło śmiertelność w ostrym przebiegu AMI, poprawa przeżywalności pacjentów zwiększyła częstość występowania przewlekłej niewydolności serca, w dużej mierze z powodu niekorzystnej przebudowy uszkodzonej lewej komory (LV) po początkowym niedokrwieniu wydarzenie. Jednak niedawno ujawniono mechanizmy patofizjologiczne AMI, które rozpoczynają się natychmiast po wystąpieniu martwiczej śmierci komórek z intensywnym sterylnym zapaleniem i naciekiem mięśnia sercowego różnych podtypów komórek odpornościowych, w tym neutrofilów, monocytów i makrofagów w ciągu pierwszych kilku dni po zawale serca. Lepsze zrozumienie interakcji między komórkami, macierzą pozakomórkową (ECM) i cząsteczkami sygnałowymi w uszkodzonym mięśniu sercowym umożliwiło opracowanie nowych terapii eksperymentalnych. Te terapie mają na celu osiągnięcie skomplikowanej równowagi między szlakami pro- i przeciwzapalnymi, próbując ograniczyć uszkodzenie niedokrwienne i zapobiec późniejszemu rozwojowi niewydolności serca. W szczególności mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) okazały się silnymi parakrynnymi modulatorami stanu zapalnego, które promują gojenie się mięśnia sercowego po zawale.

Najnowsze badania biologii komórkowej wykazały, że mezenchymalne komórki macierzyste mają wyjątkową funkcję immunomodulacyjną. MSC odgrywają kluczową rolę w regulowaniu mikrośrodowiska zapalnego i interakcji z komórkami odpornościowymi, w tym komórkami T, komórkami B, komórkami NK i komórkami dendrytycznymi (DC). MSC indukują przeciwzapalne makrofagi, hamują powstawanie komórek piankowatych, tłumią odpowiedzi immunologiczne komórek śródbłonka i wrodzonych komórek limfoidalnych oraz zwiększają zdolność fagocytarną, co pośrednio hamuje proliferację limfocytów T. W mysich modelach AMI stwierdziliśmy, że przeszczep MSC znacznie zmniejszył liczbę makrofagów zapalnych (M1), zwiększył liczbę makrofagów przeciwzapalnych (M2) i zapobiegł ekspansji AMI we wczesnym stadium AMI. Niedawno siła działania parakrynnego może się różnić w zależności od źródeł i mikrośrodowiska MSC. Wykazano, że MSC wyizolowane z tkanek płodu, takich jak pępowina (UC) i krew UC (UCB), mają zwiększone wydzielanie czynników przeciwzapalnych (TGF-β, IL-10) i czynników wzrostu niż MSC uzyskane z dorosłej tkanki tłuszczowej lub szpik kostny. Nasze poprzednie badania wykazały, że charakterystyka ekspresji specjalnych genów immunomodulujących ludzkiej pępowiny MSC pochodzących z galaretki Whartona (WJMSC). Obecnie wiele badań wykazało, że WJMSC posiada silny potencjał immunomodulacyjny i działanie przeciwzapalne poprzez uwalnianie sekretomu składającego się z różnorodnej gamy cytokin, chemokin i pęcherzyków zewnątrzkomórkowych (EV), wzajemne oddziaływanie WJMSC i lokalnego środowiska na odwrót kontrolują i regulują parakrynną aktywność MSC. Zatem WJMSC są ważnymi regulatorami odpowiedzi immunologicznych i mogą mieć ogromny potencjał do zastosowania jako środek terapeutyczny w AMI. W szczególności #bezpieczeństwo i wykonalność przeszczepu WJMSC zostały wyraźnie udowodnione przez nas i inne badania u pacjentów z AMI.

Biorąc pod uwagę aktualne dowody, ogólnoustrojowe działanie przeciwzapalne WJMSC za pośrednictwem parakryn może być korzystne w terapii AMI. Koncepcje te prowadzą do potencjalnie transformacyjnej strategii polegającej na dożylnym dostarczaniu WJMSC poprzez ogólnoustrojowe mechanizmy przeciwzapalne.

Dlatego badacze przeprowadzili podwójnie ślepą próbę z grupą kontrolną otrzymującą placebo, losowo przydzielając 200 pacjentów z AMI do trzykrotnego otrzymywania w odstępach 30-dniowych równych dawek 1x106/kg WJMSC, pierwszego wlewu w ciągu 24 godzin po AMI lub placebo, w celu zbadania skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa WJMSC u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST lub bez uniesienia odcinka ST.