Terapia antinfiammatoria di WJMSCs nell'infarto miocardico acuto (WAIAMI)

Attualmente, sebbene l'implementazione di tempestive strategie di riperfusione abbia ridotto la mortalità acuta associata all'IMA, il miglioramento della sopravvivenza dei pazienti ha aumentato l'incidenza di insufficienza cardiaca cronica, dovuta in gran parte al rimodellamento avverso del ventricolo sinistro danneggiato (LV) in seguito all'iniziale ischemia evento. Tuttavia, recentemente, i meccanismi fisiopatologici dell'IMA rivelano che inizia immediatamente dopo l'inizio della morte cellulare necrotica con intensa infiammazione sterile e infiltrazione miocardica di una varietà di sottotipi di cellule immunitarie tra cui neutrofili, monociti e macrofagi durante i primi giorni dopo l'IM. Una migliore comprensione delle interazioni tra cellule, matrice extracellulare (ECM) e molecole di segnalazione all'interno del miocardio danneggiato ha consentito lo sviluppo di nuove terapie sperimentali. Queste terapie cercano di mirare all'intricato equilibrio tra vie pro e antinfiammatorie nel tentativo di limitare il danno ischemico e prevenire il successivo sviluppo di insufficienza cardiaca. Le cellule staminali mesenchimali (MSC), in particolare, sono emerse come potenti modulatori paracrini dell'infiammazione che promuovono la guarigione del miocardio dopo l'infarto.

Gli ultimi studi di biologia cellulare hanno dimostrato che le cellule staminali mesenchimali hanno una funzione immunomodulatrice unica. Le MSC contribuiscono a un ruolo fondamentale nella regolazione del microambiente infiammatorio e nell'interazione con le cellule immunitarie, comprese le cellule T, le cellule B, le cellule natural killer (NK) e le cellule dendritiche (DC). Le MSC inducono macrofagi antinfiammatori, inibiscono la formazione di cellule schiumose, sopprimono le risposte immunitarie delle cellule endoteliali e delle cellule linfoidi innate e aumentano la capacità fagocitaria, che sopprime indirettamente la proliferazione delle cellule T. Nei modelli murini di IMA, abbiamo riscontrato che il trapianto di MSC ha ridotto significativamente il numero di macrofagi infiammatori (M1), aumentato il numero di macrofagi antinfiammatori (M2) e prevenuto l'espansione dell'IMA durante la fase iniziale dell'IMA. Più recentemente, la potenza paracrina potrebbe variare con le fonti e il microambiente delle MSC. È stato dimostrato che le MSC isolate da tessuti fetali come il cordone ombelicale (UC) e il sangue UC (UCB) hanno una maggiore secrezione di fattori antinfiammatori (TGF-β, IL-10) e fattori di crescita rispetto alle MSC ottenute da tessuto adiposo adulto o midollo osseo. La nostra ricerca precedente ha scoperto che le caratteristiche di espressione di speciali geni immunomodulatori delle MSC derivate dalla gelatina di Wharton del cordone ombelicale umano (WJMSC). Al momento, molti studi hanno dimostrato che le WJMSC possiedono un robusto potenziale immunomodulatore ed effetti antinfiammatori attraverso il rilascio di secretomi costituiti da una vasta gamma di citochine, chemochine e vescicole extracellulari (EV), il dialogo incrociato e l'interazione delle WJMSC e l'ambiente locale al contrario controllare e regolare l'attività paracrina delle MSC. Pertanto i WJMSC sono importanti regolatori delle risposte immunitarie e possono avere un grande potenziale per essere utilizzati come terapeutici nell'IMA. In particolare, la sicurezza e la fattibilità del trapianto di WJMSC sono state chiaramente dimostrate da noi e da altri studi su pazienti con IMA.

Alla luce delle prove attuali, gli effetti antinfiammatori sistemici mediati dal paracrino delle WJMSC possono essere utili nella terapia dell'IMA. Questi concetti portano a una strategia potenzialmente trasformativa che prevede la somministrazione endovenosa di WJMSC, attraverso meccanismi anti-infiammatori sistemici.

Pertanto, i ricercatori hanno eseguito uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, assegnando in modo casuale 200 pazienti con IMA a ricevere tre volte a intervalli di 30 giorni per dosi uguali di 1x106/kg di WJMSC, prima infusione entro 24 ore dopo IMA o placebo, valutare l'efficacia terapeutica e la sicurezza delle WJMSC nei pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST o senza sopraslivellamento del tratto ST.