Wpływ ketonów i niacyny na pacjentów z niewydolnością serca (KETO-COX)

Niewydolność serca (HF) jest poważnym problemem zdrowia publicznego, ponieważ choroba ta dotyka 1-2% zachodniej populacji, a ryzyko wystąpienia HF w ciągu całego życia wynosi 20%. HF odpowiada za 1-2% wszystkich wydatków na opiekę zdrowotną i 5% wszystkich przyjęć do szpitali. Podstawą leczenia przewlekłej HF jest połączenie inhibitorów ACE/antagonistów receptora ATII, beta-blokerów i antagonistów receptora mineralokortykoidowego. Pomimo znacznej poprawy w leczeniu i opiece nad pacjentami z HF, roczna śmiertelność wśród pacjentów z HF wynosi 13% 4, a >50% pacjentów z HF jest przyjmowanych w ciągu 2,5 roku 5. Ponadto pacjenci z HF znacznie obniżona wydolność fizyczna i jakość życia. Istnieje zatem zapotrzebowanie na nowe metody leczenia tej grupy chorych.

Ciała ketonowe są wytwarzane w wątrobie i są kluczowe dla wytwarzania energii podczas postu w sercu i mózgu podczas ćwiczeń i ciężkich chorób. Jednak ketozę można bezpiecznie uzyskać za pomocą suplementów diety i może zwiększyć zdolności wysiłkowe u sportowców. Najważniejszymi ciałami ketonowymi są 3-hydroksymaślan (3-OHB) i acetooctan. Ostatnio wykazano, że pacjenci z ciężką HF mają zwiększone wykorzystanie ciała ketonowego 3-OHB przez mięsień sercowy. Postawiono hipotezę, że ciała ketonowe mogą działać jako „superpaliwo” dla niewydolnego serca. Na poparcie tego, obniżający poziom glukozy inhibitor SGLT-2, empagliflozyna, zmniejsza ryzyko hospitalizacji i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą z HF, a także zwiększa poziomy krążącego 3-OHB.

Za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazaliśmy, że infuzja ciał ketonowych zmniejsza wychwyt glukozy przez mięsień sercowy i zwiększa przepływ krwi w mięśniu sercowym u zdrowych osób. Dane z innego badania przeprowadzonego przez naszą grupę pokazują 40% wzrost pojemności minutowej serca podczas infuzji 3-OHB. Mechanizmy stojące za tymi wyraźnymi efektami hemodynamicznymi są obecnie nieznane, ale mogą obejmować uwalnianie prostaglandyn. 3-OHB jest endogennym ligandem sprzężonego z białkiem G receptora kwasu hydroksykarboksylowego 2 (HCA2). Receptor ten ma udowodniony wpływ na cAMP i działanie ogólnoustrojowe poprzez uwalnianie prostaglandyn.

3-OHB mają powinowactwo do receptora HCA2 i prawdopodobnie działają dalej, powodując uwalnianie prostaglandyn. Synteza prostaglandyn jest zależna od enzymu cyklooksygenazy (COX), który może być hamowany przez aspirynę (ASA).

Niacyna, witamina B3, była stosowana w leczeniu dyslipidemii. Niacyna jest także ligandem receptora HCA2, a dalsze uwalnianie prostaglandyn powoduje działania niepożądane, takie jak zaczerwienienie skóry.

W tym badaniu zbadamy wpływ stymulacji receptora HCA2 na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z niewydolnością serca. Zostanie to zrobione poprzez porównanie infuzji 3-OHB (poprzedzonej ASA) i niacyny.